蘿蔔硫素如何改善糖尿病心血管疾病？

糖尿病心血管疾病是指糖尿病患者並發或伴發的心血管疾病，包括糖尿病心肌病變、心血管自主神經病變、高血壓以及冠狀動脈心臟病變。

研究發現，蘿蔔硫素能改善糖尿病以及糖尿病心血管疾病等併發症。

什麼是蘿蔔硫素？

蘿蔔硫素(1-異硫氰酸-4-甲磺醯基丁烷) (Sulforaphane)，又稱"萊菔硫烷" ，在西蘭花、捲心菜、花椰菜及北方圓紅蘿蔔等十字花科植物中含量較豐富，是常見抗氧化劑，具有抗腫瘤、降低心血管疾病及糖尿病發生風險的作用[1]。

1948年，Karrer和Schmid從辣根種子分離出了蘿蔔硫素[2]； 1992年，美國科學院院士、John Hopkins大學的Paul Talalay教授發現西蘭花芽苗中富含的蘿蔔硫苷在人體腸道菌群的作用下轉化為蘿蔔硫素，蘿蔔硫素可靶向調控細胞應激響應信號通路的樞紐– Nrf2，顯著激活人體自身的抗氧化和代謝解毒基因表達，從而加速自由基等有毒有害物質在人體內的代謝清理[3]。

小科普

Nrf2是一個轉錄因子，屬於鹼性亮氨酸拉鏈結構CNC轉錄因子家族。Nrf2被認為是應對外界刺激信號的一個重要調控因子。

蘿蔔硫素改善糖尿病併發症的相關機制

研究發現，西蘭花中的蘿蔔硫苷能夠通過其自身含有的黑芥子酶或人體腸道菌群轉化成蘿蔔硫素，蘿蔔硫素對糖尿病具有有效的營養干預作用，可作為糖尿病的補充治療，增強治療藥物的作用，改善胰島素抵抗，降低糖尿病心血管疾病等併發症的發生風險。

1、蘿蔔硫素可通過改善胰島素抵抗來改善糖尿病及其併發症風險[4]。

2、蘿蔔硫素可激活Nrf2依賴性抗氧化應答信號通路，誘導II相酶，減弱氧化應激，並抑制NF-κB信號通路介導的炎症反應，從而改善糖尿病及其併發症[5]。

3、蘿蔔硫素通過靶向誘導核轉錄因子Nrf2的核轉位，下調肝臟糖異生過程中關鍵酶的基因表達，減弱糖異生速率，從而降低空腹血糖水平[6]。

4、蘿蔔硫素對糖尿病及併發症影響的研究很多，但是少有對此進行總結的研究。

【最新綜述】

蘿蔔硫素改善糖尿病心血管疾病的機制

糖尿病是嚴重危害人類生命健康的慢性代謝性疾病，其患病率呈現逐年增長的趨勢。而心血管疾病是糖尿病的重要伴發疾病，也是糖尿病患者致死的首要原因，約60% 的糖尿病患者死於心血管併發症[7]。

最近，英國倫敦國王學院生命科學與醫學學院教授Sarah J. Chapple等首次對蘿蔔硫素改善糖尿病心血管疾病的機制進行了總結，並於2018年2月7日在《自由基生物學與醫學》（Free Radical Biology and Medicine）上發表。文章指出，蘿蔔硫素對糖尿病心血管疾病的改善作用主要是通過蘿蔔硫素對Nrf2、NF-κB及PPARγ信號通路的調節以及這些通路的相互影響等[8]。

蘿蔔硫素改善糖尿病心血管疾病機理圖

壹

實驗表明，即使是低濃度的蘿蔔硫素在小鼠體內也是有活性的。而且，蘿蔔硫素在人體內或者小鼠體內都能被快速分解，目前的動物實驗及人體試驗還沒有發現服用蘿蔔硫素的毒性反應，但其大劑量的安全性仍需進一步的研究。

貳

蘿蔔硫素對人體的保護作用主要是通過激活Nrf2通路、抑制NF-κB及PPARγ信號通路的激活以及調節能量代謝來實現的。

（1）調節Nrf2通路

在正常環境下，Nrf2被Keap1錨定在細胞質中。Keap1是一種富含巰基的蛋白，通過對Nrf2的多聚泛素化使Nrf2被蛋白酶體降解進而抑制Nrf2信號。而蘿蔔硫素與Keap1的相互作用擾亂了這種功能，使Nrf2與Keap1分離進而轉運至細胞核內並激活轉錄程序。這些抗氧化基因會編碼酶以及其它類型的蛋白質來平衡細胞內氧化還原環境、中和電信號和氧化物的刺激、改變細胞代謝等。

（2）抑制NF-κB通路

小科普

NF-κB是重要的誘導性轉錄因子，屬於NF-κB/Ｒel 家族。NF-κB 信號通路普遍存在於真核細胞內，參與多種基因的轉錄調控，它與炎症級聯反應以及細胞凋亡等密切相關。

正常情況下，在細胞質中，NF-κB 與它的抑制性蛋白IκB ( Inhibitors of κB)結合，以非活性的異寡聚體的形式存在。NF-κB與IκB結合，掩蓋了核因子中的核定位序列，NF-κB 就不會向細胞核位移。

而當受到外界刺激包括炎症因子、病毒、紫外線、物理壓力等的時候，各種外界刺激信號會經過細胞膜上的受體轉入到細胞質，從而激活IκB 激酶複合物( IκB kinase complex，IKK) ，使IκB 磷酸化，進而降解。同時也暴露了NLS 的p65、p50，進而引導NF-κB轉入細胞核中與其靶基因中啟動子或增強子的κB 基序結合併誘導與之相關基因的轉錄和表達。

實驗表明，蘿蔔硫素可通過許多機制來調控NF-κB通路，包括調控炎性細胞因子等的表達、阻止IκB的磷酸化及降解和降低NF-κB DNA結合活性等。此外，Nrf2等轉錄因子也會影響到NF-ΚB的活性。當機體處於氧化應激狀態時，Nrf2通路和NF-κB通路就會相互串擾，這兩條信號通路的串擾狀態會使機體處於促氧化狀態，加快疾病進程，而蘿蔔硫素則可以調節這種不平衡的狀態。

（3）調節PPARγ通路

小科普

過氧化物酶體增殖物激活受體γ(peroxisome proliferator-activated receptor gamma, PPARγ)是脂肪生成和脂肪組織發育的關鍵調控因子，另外在糖脂代謝、炎症和免疫反應等多種生物學過程中也發揮重要作用。

PPARγ 是人、小鼠(Mus musculus)、雞等動物脂肪生成的關鍵轉錄調控因子，能夠直接調控脂肪細胞分化和脂類代謝相關基因的表達，過表達PPARγ 基因可使非脂肪源性的胚胎成纖維細胞和成肌細胞轉分化為脂肪細胞。

與Nrf2通路和NF-κB通路的相互串擾相比，Nrf2通路和PPARγ通路的相互串擾則沒有那麼明確，但Nrf2的遺傳表達調節對PPARγ和PGC1α表達存在連鎖反應，同時PPARγ啟動子也有ARE序列。

蘿蔔硫素能抑制PPARγ的表達，調節能量代謝與其對Nrf2及NF-Κb的調節協同作用，共同改善糖尿病及心血管疾病。

叄

蘿蔔硫素通過調節體內氧化還原狀態、抗炎及PPARγ通路的調節，可有效改善葡萄糖耐量以及胰島素的敏感性、調節能量代謝、防止血管損傷及血管生成，減弱促纖維化和炎症，從而改善糖尿病及心血管疾病等。

小科普

葡萄糖耐量是指機體對血糖濃度的調節能力。

蘿蔔硫素改善糖尿病心血管疾病的機制主要包括對Nrf2、NF-κB、PPARγ信號通路的調節，從而改善抗氧化能力、炎症反應、細胞能量代謝、胰島素抵抗等。因此，蘿蔔硫素是一種很具潛力的改善糖尿病及其併發症的物質，這並不說蘿蔔硫素可以100%代替藥物，但可以作為一種輔助。

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參考文獻

[1]中國營養學會.中國居民膳食營養素參考攝入量2013版[M].北京：科學出版社.2014

[2] Schmid H, Karrer P. Synthese der racemischen und der optisch aktiven Formen des Sulforaphans. Helvetica Chimica Acta. 1948 Oct15;31(6):1497-1505 .

[3]Zhang Y, Talalay P, Cho CG, Posner GH. A major inducer of anticarcinogenic protective enzymes from broccoli: isolation and elucidation of structure. Proc Natl Acad Sci U S A. 1992 Mar 15;89(6):2399-403.

[4] Bahadoran Z, Tohidi M, Nazeri P, et al. Effect of broccoli sprouts on insulin resistance in type 2 diabetic patients: a randomized double-blind clinical trial. Int J Food Sci Nutr. 2012 Nov;63(7):767-71.

[5] Bahadoran Z(1), Mirmiran P, Azizi F. Potential efficacy of broccoli sprouts as a unique supplement for management of type 2 diabetes and its complications. J Med Food. 2013 May;16(5):375-82.

[6] Axelsson A S, Tubbs E, Mecham B, et al. Sulforaphane reduces hepatic glucose production and improves glucose control in patients with type 2 diabetes.[J]. Science Translational Medicine, 2017, 9(394).

[7] 趙振燕, 吳永健. 2013歐洲心臟病學會(ESC)糖尿病、糖尿病前期及心血管疾病診療指南概述[J]. 中國循環雜誌, 2013, 28(8):572-575.

[8] Patel B, Mann GE, Chapple SJ. Concerted redox modulation by sulforaphane alleviates diabetes and cardiometabolic syndrome. Free Radic Biol Med. 2018 Feb 7.

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