IDO抑製劑，引爆PD-1/PD-L1腫瘤免疫爭奪戰下半場

醫趨勢說

3月28日，美國舊金山的腫瘤免疫療法新銳Tempest Therapeutics宣布，獲得了7000萬美元的B輪融資，用於推進其領先新葯IDO抑製劑挺進臨床，以及其他免疫療法產品管線的研發。

PD-1/PD-L1抗體戰火蔓延到了聯合使用的IDO抑製劑上，這場全球範圍內的爭奪戰也變得愈發激烈起來。

對於PD-1/ PD-L1來說，臨床機製得到了醫生和科學家的認可，研究開發吸引了BMS、默克等一票葯企的加入，抗癌效果還得到了總統先生的肯定，可以說是相當成功了，但它也有自己的煩惱——對大部分實體瘤的有效率只有20%左右。

作為一個抗癌神葯，這的確有點尷尬：

Opdival晚期非小細胞肺癌的臨床三期結果顯示，鱗癌和非鱗癌的有效率分別是20%和19%；

而keytruda晚期頭頸癌和肝癌的臨床三期結果顯示，有效率分別是16%和17%。

怎麼樣才能再多一些幸運兒呢？科學家們在實驗室里孜孜以求，終於找到了一個答案：IDO抑製劑！

IDO是人體色氨酸代謝的限速酶，在分解色氨酸的代謝通路扮演重要角色，色氨酸缺乏會抑制T細胞的效應器功能發揮其免疫調節作用，IDO抑製劑是一種新型免疫治療藥物，可以解除IDO對T細胞的抑制作用。

2017年ASCO會公布了PD-1/PD-L1抗體聯合IDO抑製劑的最新臨床數據，聯合方案可以將有效率提高到35%-50%，將控制率最高達到60%左右！

PD-1/PD-L1在神隊友「IDO抑製劑」的助攻下，戰鬥值飆升，殺死癌細胞效率直接翻倍！

這也就不難理解BMS、默沙東為什麼要爭相和IDO抑製劑研發企業達成合作的原因了吧~

▲BMS、默沙東與IDO抑製劑研發企業Incyte、Newlink積極開展臨床試驗，圖片來自葯渡

神隊友是這樣助攻的！

接下來，我們就來聊聊IDO抑製劑是怎麼幫PD-1/PD-L1打贏這場戰爭的。

第一局

免疫逃逸是腫瘤細胞生存的重要技能，它有多種偽裝和隱藏自己不被免疫系統識別的方法，比如其表面的PD-L1與T細胞表面的PD-1結合後，能讓T細胞將其誤認友軍放過。

於是科學家們研發出了PD-1/PD-L1抗體，讓T細胞的PD-1和PD-1抗體結合或者讓癌細胞的PD-L1和PD-L1抗體結合，總之，就是不給癌細胞欺騙T細胞的任何機會，於是，T細胞一見到癌細胞，一個猛虎撲食，就打地對方落花流水···

第一局，PD-1/PD-L1抗體完勝！

第二局

癌細胞意識到只靠自己是不夠的，還要藉助己方的山形地利優勢，大力發展新盟友。於是，它在自己的地盤上找到了IDO（indoleamine-pyrrole 2,3-dioxygenase），學名是吲哚胺2,3雙加氧酶，又稱INDO，作為人體色氨酸代謝的限速酶，其能夠催化代謝腫瘤微環境中的色氨酸，造成色氨酸短缺。

IDO數量眾多，在樹突狀細胞、巨噬細胞、內皮細胞以及成纖維細胞等很多地方都能見到它活躍的身影，可以說，只要癌細胞在的地方，IDO都會大量表達。

當T細胞殺到了癌細胞的地盤時，早就埋伏在路邊的IDO使出了三板斧：

1

斷糧草

色氨酸是T細胞活化所必須的一種氨基酸，IDO自然要發揮自己作為一個酶的優勢——催化色氨酸成犬尿氨酸，讓T細胞得不到足夠的色氨酸，不能變身成超級賽亞人投入戰鬥。

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▲IDO降解色氨酸示意圖，黃色的色氨酸經過IDO催化後變成了深色的犬尿氨酸

2

離間計

色氨酸短缺會讓細胞內聚焦起大量的未帶電荷的色氨酸轉移核糖核酸(tryptophan transfer ribonucleic acid)，這些不安定分子（非穩態化合物）會激活細胞中的應激激酶（GCN2），從而終止效應T細胞的蛋白翻譯和激活。

3

反間計

T細胞身邊有個Treg細胞，平時總會壓制著T細胞想要變身的衝動，IDO把色氨酸催化成犬尿氨酸後，犬尿氨酸便會結合到一個AHR的轉錄因子上，成功策反（激活）Treg細胞，Treg細胞死命按著T細胞的腦袋，讓它無法戰鬥。

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▲樹突狀細胞裡面的IDO將色氨酸降解成犬尿氨酸，其周圍T細胞活性被抑制，T細胞由明亮轉為灰黑色，Treg細胞「功成身退」

三板斧下來，T細胞被揍地眼冒金星，也就難怪對實體瘤的應答效率不高了。

這一局，癌細胞完勝~~

第三局

T細胞被胖揍後，痛定思痛，重新分析了局勢：敵眾我寡，不行，我也得找幫手！

在科學家們的大力幫助下，T細胞找到了一個神隊友——IDO抑製劑，顧名思義，就是專門來對付IDO這個難纏的傢伙的。

IDO抑製劑：什麼三板斧，不就是個酶么~保住色氨酸，就沒你什麼事了！

在IDO抑製劑的神助攻下，PD-1/PD-L1抗體這一方勢如破竹，重新扭轉了戰局，完勝！

IDO抑製劑領跑公司Incyte還公布了不少PD-1和IDO強強聯手的戰績：

2016年公布的數據

62例患者，罹患的癌症覆蓋惡性黑色素瘤、肺癌、三陰性乳腺癌、子宮內膜癌、頭頸部腫瘤等，患者接受PD-1抗體K葯（Keytruda）聯合Epacadostat治療後，數據喜人：

19例初治的惡性黑色素瘤病人，4例完全緩解，7例部分緩解，3例疾病穩定；

12例非小細胞肺癌病人，5例部分緩解，2例疾病穩定；

7例子宮內膜癌病人，1例完全緩解，1例部分緩解；

膀胱癌、頭頸部腫瘤的病人，也有部分緩解的例子。

2017年公布的數據

54位晚期惡性黑色素瘤患者，接受PD-1抗體K葯聯合Epacadostat治療，數據如下：

8例患者腫瘤完全消失、22例患者部分緩解，有效率高達56%；

12例病人疾病穩定，總的疾病控制率達到了78%，中位無進展生存期12.4個月；

3-4級副作用發生率只有17%。

除了提高治療效率，科學家們還驚喜地發現，聯合治療的不良反應發生率更低，明顯優於目前臨床使用的其他類型的免疫療法。

神隊友啥時候能上市？

我們再來聊聊大家最關心的問題——IDO抑製劑聯合PD-1/PD-L1抗體效果這麼好，什麼時候能上市？

根據公開消息，IDO抑製劑研發公司Incyte的Epacadostat已經進入臨床三期階段，Newlink公司的Indoximod、BMS的BMS-986205也相繼進入了臨床階段，IDO抑製劑通過FDA審批面市的日子指日可待。

全球臨床階段IDO抑製劑情況一覽

▲圖片來自醫藥新聞

作為中國最有可能實現彎道超車的生物醫藥領域，國內研發公司們自然不甘落後，看準了IDO抑製劑的潛力，紛紛出手。

2017年5月，恆瑞醫藥公告稱收到FDA簽發的書面通知，允許公司具有自主知識產權的IDO抑製劑SHR9146開展藥物臨床試驗；

2017年9月，信達生物和中科院上海有機化學研究所達成合作協議，信達公司以4.57億美元獲得上海有機所IDO小分子抑製劑的全球獨家開發許可權。

除了恆瑞、信達，上海勛和醫藥、必貝特等企業的IDO抑製劑管線也已經在火速研發之中了。

作為時下最火腫瘤免疫治療藥物的聯合使用藥物，IDO抑製劑的前景可期，如果不能開發出IDO抑製劑或者與有相關專利的企業合作，PD-1/PD-L1研發企業極有可能在這輪藥物升級賽中被甩出這塊市場。

這也就不難理解，信達生物總裁俞德超在與中科院上海有機化學研究所合作後接受採訪時說的話了：「（IDO抑製劑）分子親和力高、與PD-1抗體協同效應好，這是最好的一條路。」

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