預防唐氏綜合征極為重要，來看生物谷最新研究進展

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3月21日是「世界唐氏綜合征日」。對於平常人來說，這一天可能只是個普通的日子，然而對於唐氏綜合征患者及其家庭來說，卻是個永遠銘記的字元。2011年聯合國大會正式將這一天命名為「世界唐氏綜合征日」，寓意唐氏患者所具有的獨特性21號染色體三體。唐氏綜合征目前並沒有特別行之有效的治療方法，所以還是以預防為主。在以往的醫學觀點中，通常認為高齡孕婦懷上唐氏患兒的風險較大，但從目前的統計結果來看，唐氏患兒的母親出現了低齡化的趨勢。因此孕期女性進行產前篩查對預防唐氏綜合征具有極其重要的意義。在此，針對唐氏綜合征研究的最新研究進行梳理，以饗讀者。

1.Cell子刊：首次分離到初生胚胎幹細胞，可用於治療唐氏綜合征

doi:10.1016/j.stemcr.2016.02.005

圖片來自Jenny Nichols。

來自英國的研究者們開發出一些非常早期的胚胎幹細胞，他們將其稱為「初生」多能性幹細胞，這是分離自非常早期的人類胚胎。這是科學家們幾十年來的努力成果，該成就能夠幫助理解唐氏綜合症等遺傳疾病的發病機制，並有助於開發新的治療方法。

「直到如今，我們才能夠成功分離這種「naive」的幹細胞。雖然此前我們在小鼠水平進行了30年的研究，但是很多人都在質疑這一技術成功的可能性」，來自劍橋大學幹細胞中心的研究員Ge Guo說道：「不過，現在我們成功分離並且實現了體外培養」。

這些科學家們的取得的突破在於，他們能夠將這部分細胞從囊胚（受精6天之後）中分離出去，此時分離出的初生幹細胞沒有接受過任何遺傳影響，不會朝任何特定的方向分化。

2.Nat Genet：研究發現唐氏綜合征和白血病之間的分子聯繫

doi:10.1038/ng.2949

雖然醫生們早就知道，患有唐氏綜合征的人在兒童時期發生急性淋巴細胞白血病（ALL）的風險較高，但他們一直無法解釋為什麼。現在，來自Dana-Farber癌症研究所的科學家已發現了這兩個疾病之間的生物學聯繫。研究成果發表在Nature Genetics志上，該研究報告的主要作者Andrew Lane博士說：一直不清楚為什麼唐氏綜合症孩子患ALL的風險急劇升高，隨著技術的進步，這一問題將迎刃而解。唐氏綜合征患者各種健康問題，包括心臟缺陷，呼吸和聽力困難，甲狀腺疾病風險增加。

這些研究人員掃描了小鼠的B細胞，以確定他們的「分子簽名」，即基因活性的模式，以便從小鼠正常的B細胞中區分它們。主要的區別是，在不正常的細胞中，一組蛋白PRC2沒有發揮作用。不知為什麼，PRC2的缺失在B細胞完全成熟之前，刺激B細胞分裂和增殖。

為了確認PRC2的關閉對患有唐氏綜合症的人B-ALL形成至關重要，Lane團隊專註於通過PRC2控制的基因。採用兩套B-ALL細胞樣本，一套來自唐氏綜合症患者，一套來自沒有癥狀的患者，他們測量了細胞樣本數千種不同基因的活性，尋找兩組之間的差異。約100個基因被證明在唐氏綜合症組中更為活躍，他們都是在PRC2的控制下。當PRC2沉默，這100個基因會推動細胞生長和分裂。

3.Nat Commun：唐氏綜合征中抑制的神經發育和健康併發症相關聯

doi:10.1038/ncomms10119

雖然大部分唐氏綜合征（Down syndrome）的研究集中於大腦，但一項由約翰霍普金斯大學（Johns Hopkins University）生物學家進行的新研究，揭示了該病如何對神經系統獨立部分造成妨礙。該部分在健康和長壽方面發揮重要作用。研究論文發表於《自然-通訊（Nature Communications）》期刊，追蹤唐氏綜合征患者中複雜的生化信號如何導致周圍神經系統功能障礙。

Kuruvilla實驗室多年來一直在研究周圍神經系統，發現唐氏綜合征中大量的特定基因產物會妨礙神經生長因子對神經發育的「哺育」。罪魁禍首是RCAN1基因，該基因在唐氏綜合征中出現的數量是正常染色體中的3倍。該基因調節鈣調磷酸酶（calcineurin）蛋白，使神經生長因子能夠刺激神經生長，支持神經元生存。在小鼠模型中，三倍RCAN1會導致神經元和神經生長丟失，減少額外的RCAN1能夠改善神經元生存和神經發育。

4.Genet Med：妊娠期唐氏綜合征患者的第13與18號染色體異常

doi:10.1038/gim.2011.73

一個新的基於DNA的產前血液測試，這個測試可以鑒定唐氏綜合征妊娠，它也能鑒定另外2個染色體異常：18號染色體三體（愛德華茲綜合征）和13號染色體三體（巴陶氏症）。此測試可以提供早至10周妊娠婦女的所有這三個缺陷，該婦女已被確定為這些異常的高風險性。

這些是國際上多中心研究的結果，已在線發表在二月二日期刊《醫學遺傳學》（Genetics in Medicine）上。此研究增加了此測試的已引證的能力（發表在2011年10月《醫學遺傳學》上的研究），這是通過在62位18號染色體三體孕婦和12位13號染色體三體孕婦中的檢查結果，且此測試是目前所做的最大和最全面的研究。與早些時候報道的唐氏綜合征孕婦一起，286名三體異常孕婦和1702名正常孕婦包含在此報告中。

此測試鑒定出100%（59/59）的18號染色體三體孕婦和91.7%（11/12）的13號染色體三體孕婦。相關的假陽性率分別相應為0.28和0.97%。總的來說，測試在17個婦女（0.9%）中未能提供一個臨床解釋；這些婦女中的三個是18號染色體三體。通過略微提高18號與13號染色體三體的陽性檢測精確度，檢出率保持恆定，但其假陽性率可低至0.1%。這些研究結果連同從這樣大量樣本所得的詳細信息一起表明，新測試對考慮入侵性測試的婦女將是高度有效的。

5.Lancet：美金剛對唐氏綜合征患者痴呆症無效

doi:10.1016/S0140-6736(11)61676-0

2012年1月10日，《柳葉刀》在線發表的一項隨機安慰劑對照研究顯示，美金剛對年齡＞40歲的唐氏綜合征患者痴呆症無效，提示對阿爾茨海默病有效的藥物未必對唐氏綜合征患者同樣奏效。

英國倫敦國王學院的CliveBallard博士及其同事報告，這項名為「美金剛治療年齡＞40歲的成人唐氏綜合征患者的痴呆症(MEADOWS)」的試驗共招募了173例受試者，結果在52周的研究中，不論是使用美金剛還是安慰劑，患者的認知功能均下降。不僅如此，雖然兩組患者的認知功能下降速度相似，但安慰劑組反而降得略慢於美金剛組。

該研究的受試者為年齡≥40歲的唐氏綜合征患者，或不限年齡的唐氏綜合征合併痴呆症的患者，來自英國和挪威的4家學習障礙治療中心。將受試者隨機分組，給予劑量遞增的美金剛治療(8周內由5mg/d逐步增至10mg/d，之後維持在10mg/d)或安慰劑治療。

結果顯示，在校正基線評分之後，52周時安慰劑組和美金剛組患者在唐氏綜合征注意力、記憶力和執行功能量表(DAMES)上的平均得分改變分別為-1.9和-5.6。兩組在適應性行為量表第Ⅰ部分(-1.7vs.-10.7，針對獨立功能)和第Ⅱ部分(0vs.1.0，針對富有挑戰性的行為)得分的平均變化方面也無顯著差異。

上述結果不受痴呆症存在與否的影響。隨機分組時，兩組患者各有35%被診斷為痴呆症。嚴重不良事件發生率也無明顯的組間差異，安慰劑組和美金剛組分別為7%和11%。

6.Nat Med:母體血液檢測判斷胎兒是否患有唐氏綜合征

doi:10.1038/nm.2312

據美國媒體報道，英國《自然—醫學》雜誌3月6日刊登的一篇文章稱，歐洲一些國家的科學家們能夠用化驗孕婦血液的方法來判斷其體內胎兒是否患有唐氏綜合征，這種新方法比現有的化驗方式更加簡便、安全。

唐氏綜合征又稱21-三體綜合征，是一種染色體結構畸形的疾病，大多數患者的第21對染色體多出一條，表現為智力發育遲緩等。近來，有多個科學研究報告表明，通過對母體血液檢測可以判明胎兒是否患有上述疾病。而《自然—醫學》的這篇文章則是該課題的最新研究進展。

目前，臨床上對胎兒的唐氏綜合征篩查通常是通過從孕婦羊水或胎盤中提取樣本進行檢測來完成的。不過，這些化驗方法都存在導致孕婦流產的危險，而驗血篩查的方法則能避免這種意外，並且確診的時間較現有的方式更早。來自塞普勒斯、希臘和英國的科學家們已經通過這種方法篩查出14例唐氏綜合征患兒和26例正常胎兒，但要進一步證明它的有效性還需進行更大規模的臨床實驗。

7.PNAS：唐氏綜合征的高解析度遺傳圖

doi:10.1073/pnas.0813248106

科學家發現了21號染色體的幾個關鍵區域可能導致唐氏綜合征的癥狀。唐氏綜合征是一種影響將近1/800的兒童的一種疾病，它是由於21號染色體的全部或者部分出現遺傳重複造成的。這種染色體畸形導致了一些臨床癥狀，包括認知能力和身體發育削弱，以及先天性心臟缺陷和白血病，但是許多造成這些癥狀的基因仍然未知。

通過研究攜帶罕見的21號染色體突變的患者，Julie Korenberg及其同事構造了一個高解析度的圖，它發現了很可能導致了唐氏綜合征癥狀的不連續的遺傳區域。這組作者報告說他們發現了8個和這些癥狀有關的基因區域，其中4個造成了先天畸形。這份遺傳圖也證明了21號染色體的許多曾被認為和該病癥狀有密切關係的區域（例如單個唐氏綜合征一致區）很可能對於該綜合征的癥狀發展並不必要。這組作者說，這項研究可能幫助醫生理解唐氏綜合征的遺傳原因並有助於治療患者的幫助措施。

8.Nat Neurosci：GABA或可成為唐氏綜合征的治療希望

doi:10.1038/nn1860

唐氏綜合征（Downs Syndrome）又稱蒙古症，由於此症首先為英國醫生Dr.J.L.Down評述，因而得名。唐氏綜合征由先天染色體異常引起，患病小孩有特別的外觀癥狀如兩眼間距過大，且智力水平低於正常兒童，但目前尚無提高患者智力的藥物。

研究人員在2月號的《自然—神經科學》期刊上報告：阻斷唐氏症小鼠的神經傳遞素抑製劑的功能，可以明顯提高其記憶能力。

唐氏綜合征是最常見的人類精神發育遲緩症，緣於人類第23號染色體的三倍繁殖。通常情況下，唐氏綜合征患者有陳述性記憶能力的缺失，陳述性記憶是指對事實和事件的記憶能力。對唐氏綜合征模式小鼠來說，它們在相當於人類第21號染色體的第16號上出現了三倍繁殖，這種小鼠表現出類似於人類疾病的癥狀，比如在陳述性記憶能力方面的缺陷。唐氏綜合征小鼠的大腦中也表現出過度的抑制性行為，這種行為由神經傳遞素GABA所控制。

通過小心減少這類小鼠的抑制功能，Craig Garner和同事緩解了小鼠的陳述性記憶能力缺失。他們在兩周的時間裡分別用兩種抑制GABA受體的藥物治療唐氏綜合征小鼠，發現這兩種藥物均能提高小鼠的陳述性記憶能力，而且在藥物治療停止後，這種提高的能力持續了兩個月。研究人員還發現這種增強能力有長期正常化的趨勢，這有助於大腦中神經突觸力量的變化，而神經突觸與學習和記憶能力有關。

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