中國團隊在國際上首先建立亨廷頓豬模型

近日，由暨南大學、中國中科院廣州生物醫藥與健康研究院及美國Emory大學的科學家們在國際頂尖期刊《cell》上發表文章，首次在國際上建立亨廷頓豬模型，彌補了亨廷頓疾病在大動物模型方面的缺失，為亨廷頓疾病的治療手段的研究提供了有力的藥物模型。該文章的共同通訊作者為李曉江教授、李世華教授和賴良學研究員。

圖為 研究團隊成員

什麼是亨廷頓病？

神經退行性疾病，如阿爾茲海默症、帕金森病、亨廷頓舞蹈病、肌萎縮側索硬化症等，有著相同的特點，也就是隨著年齡增加，神經系統會發生選擇性退行性改變。目前研究表明這些疾病是由於錯誤摺疊的蛋白在大腦中的累積。然而，異常蛋白質累積的機制仍然不清楚。亨廷頓病是HTT基因突變而引起CAG重複次數擴增，從而導致異常蛋白質在大腦中的積累。

圖為 亨廷頓發病機制

在我國，大約有3萬多人亨廷頓病患者。亨廷頓病主要表現為舞蹈樣的肌肉不自主不規則抽動，情感淡漠遲鈍，隨著時間的進展，病情也會越來越嚴重。亨廷頓病單基因突變的特點為此類神經退行性疾病的機制研究提供了一個理想的疾病模式，可以研究錯誤摺疊的蛋白質是如何引起疾病的。雖然亨廷頓病的治療取得了較大的進展，但因為沒有合適的動物模型，亨廷頓病的藥物篩選困難重重。

為什麼選擇豬模型？

在此之前，亨廷頓小鼠模型被廣泛用於研究亨廷頓病的機制和治療。雖然小鼠模型可以表現出隨時間進展的神經系統癥狀，但並不能表現出亨廷頓病人大腦中的典型病理變化。也有研究成功建立與人類更為相似的猴模型，將外源性致病基因片段轉入猴子體內，雖然可以觀察到基因對應的臨床表現，但由於外源性致病片段毒性太大，出生的猴子在短時間內就死亡，無法穩定傳代。

圖為 工作人員懷抱亨廷頓豬

因此，我國學者將目光轉向豬。與小動物老鼠相比，這是一種從基因到身體構造乃至生理活動均與人類相近的大體型動物。豬的繁殖周期短，後代多，壽命長也能夠有效縮短研究周期。研究團隊克服種種困難，利用基因編輯技術，將人的HTT突變基因插入到豬的HTT基因中，然後在上千個細胞中挑選出狀態最好的細胞，然後通過體細胞核移植技術，成功培育出帶有亨廷頓病突變基因的豬。出生4個月後，亨廷頓轉基因豬出現了與亨廷頓病人相似的運動障礙癥狀，隨著時間進展癥狀嚴重，且在其腦切片中發現了與亨廷頓病一致的腦部紋狀體的萎縮。更令人振奮的是，在研究團隊的精心照料下，亨廷頓豬成功繁殖下一代，並將攜帶的致病基因穩定遺傳，成功彌補了之前鼠和猴模型的不足。亨廷頓豬模型建立成功了！

豬模型意味著什麼？

那亨廷頓豬到底能為飽受煎熬的亨廷頓患者帶來什麼呢？與人類更為相似的大動物模型使得在豬上進行亨廷頓病的相關研究的結果更加可靠，在亨廷頓豬身上進行藥物篩選發現的新藥物也更加有望應用到患者身上。所以，亨廷頓豬就是亨廷頓患者的新希望，最終造福於人類。科學家們從來沒有停止探索亨廷頓病的腳步！

參考文獻=========

Yan S,Tu Z, Liu Z, Fan N,Yang H, Li S, Lai L, Li XJ...A Huntingtin Knockin Pig Model Recapitulates Features of Selective Neurodegeneration in Huntington"s Disease.Cell.2018 Mar 23

圖片來源：網路

新聞編輯：楊露

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