系統性抗真菌藥物學習筆記

還記得狼老師不久前給我們無償分享關於細菌耐葯機制的精彩幻燈，這一次給我們帶來了真菌藥物相關的學習筆記，趕快一起來看看吧～

真菌細胞結構

圖 1：真菌細胞結構

真菌屬於真核細胞，有核孔複合物，胞漿中有細胞骨架微絲及各種細胞器

1. 細胞壁

細胞壁主要物質為碳水化合物，包括一些晶狀物質，如α-葡聚糖、幾丁質、β-(1,3) 葡聚糖聯合的 N-乙醯糖胺聚合物。其它如甘露聚糖等。

（幾丁質：真菌熒光染色的主要成分；甘露聚糖-GM 實驗主要用於麴黴的血清學檢測）

2. 細胞膜

包括磷脂、麥角固醇、葡聚糖合成酶等

主要系統性抗真菌藥物

1. 麥角固醇的合成

唑類和多烯類抗真菌藥物通過影響麥角固醇起到抗真菌作用。（麥角固醇的合成見圖 2）

圖 2：麥角固醇的合成及抗真菌藥物作用

2. 唑類作用機制

麥角固醇是很多真菌的細胞膜甾醇的主要成分。通過抑制 14α-固醇去甲基酶（羊毛甾醇去甲基酶），這是一種真菌細胞色素 P450（cytochrome P450, CYP）依賴酶，唑類藥物使細胞膜的麥角固醇不能正常合成，損傷真菌細胞膜，導致真菌死亡。

圖 3 唑類藥物化學式

14α-去甲基酶位點與唑類藥物的結構主要影響了藥物與靶酶的親和性，對一些真菌種類，唑類可產生交叉耐葯。伊曲康唑和泊沙康唑延長的非極性側鏈加強了與 14α-去甲基酶的結合，所以抗菌譜也更寬。伏立康唑是氟康唑的衍生物，但其結構上有一個α-0-methyl group，所以可以抗麴黴和其他絲狀真菌。

三唑類藥物耐葯主要由於 14α-去甲基酶上與唑類結合位點的改變（azole binding pocket of 14α-demethylase），氟康唑耐葯與 MDR1 外排泵的過表達外有關，外排泵 CDR1 及 CDR2 可使唑類交叉耐葯。克柔念珠菌對氟康唑的天然耐葯與藥物和 14α-去甲基酶的結合受損有關，而新的唑類加強了這種結合。光滑念珠菌對氟康唑耐葯通常是外排泵過表達的結果，因此，經常產生唑類的交叉耐葯。

3. 特比萘芬作用機制：

與唑類相似，特比萘芬抑制角鯊烯環氧化酶來抑制麥角固醇的合成，特比萘芬主要分布在皮膚和甲床中，而血葯濃度相對較低，一般用於甲癬和皮膚真菌病。

4. 兩性黴素 B 作用機制：

AMB 直接和麥角固醇結合形成複合體，並形成孔道，導致細胞內物質外泄。兩性黴素 B 對麥角固醇豐富的細胞膜以及膽固醇豐富的細胞膜（哺乳動物及人）均有影響，所以可造成毒副作用，比如在腎臟富集，造成腎損傷。兩性黴素 B 也可以使促炎細胞因子釋放，導致輸注過程的發熱，寒顫。兩性黴素 B 含脂複合製劑可減少腎臟分布，毒副作用減輕。AMB 臨床耐葯罕見，固醇類的替代以及產生中和酶來耐受氧損傷是 AMB 天然耐葯及獲得性耐葯的主要機制。

5. 棘白菌素作用機制：

棘白菌素作用於真菌細胞壁，通過抑制β-(1,3)-d-葡聚糖合成酶來抑制細胞壁主要結構之一的β-(1,3)-d-葡聚糖的合成發揮作用。細胞壁中β-1,3-d-葡聚糖合成過程及酶的表達主要決定了棘白菌素的抗真菌譜。棘白菌素對念珠菌屬及麴黴菌屬有較好活性。耐葯罕見，「熱點」地帶 FKS1 及 FKS2 突變導致的β-(1,3)-d-葡聚糖合成酶的主要催化亞基改變可導致棘白菌素作用降低，MICs 升高以及治療失敗。

6. 氟胞嘧啶：

氟胞嘧啶經胞嘧啶透酶進入真菌細胞，經胞嘧啶脫氨酶代謝為氟尿嘧啶，代替尿嘧啶導致真菌 RNA 的錯誤編碼。然而，腸道菌群也可以把 5-氟胞嘧啶轉變為 5-氟尿嘧啶，導致噁心、嘔吐、腹瀉以及骨髓抑制等不良反應。而胞嘧啶透酶、胞嘧啶脫氨酶突變容易發生，所以氟胞嘧啶一般僅用於聯合治療。

圖 4. 系統性抗真菌藥物作用機制示意圖

藥物的抗真菌活性比較

抗真菌藥物的不良反應

參考書籍：

1.《MCM11th》

2.《實用抗感染治療學》

3.《醫學真菌學-實驗室檢驗指南》

參考文獻:

1. Lewis R E. Current concepts in antifungal pharmacology.[J]. Mayo Clinic Proceedings Mayo Clinic, 2011, 86(8):805-17.

2. Xie J L, Polvi E J, Shekharguturja T, et al. Elucidating drug resistance in human fungal pathogens.[J]. Future Microbiology, 2014, 9(4):523.

3. Denning D W, Bromley M J. How to bolster the antifungal pipeline[J]. Science, 2015, 347(6229):1414-1416.

4. Lupetti A, Danesi R, Campa M, et al. Molecular basis of resistance to azole antifungals.[J]. Trends in Molecular Medicine, 2002, 8(2):76-81.

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