重寫癌症教科書！27篇《Cell》等文章公布癌症基因組研究圖譜

「這些論文讓人大開眼界！」

一位藝術家將復古的F1賽車想像成帶狀染色體，喻指癌症基因組圖譜研究在識別癌症分子驅動因素方面的重要作用

儘管很多年前科學家們就知道了癌症家族的存在，但目前已經發現的上百個被認為會影響癌症發展的基因並不能解釋癌症的廣泛遺傳性。

最新一期（4月5日）Cell雜誌公布了泛癌症圖譜（Pan-Cancer Atlas）的研究成果，這是癌症研究領域裡程碑式的重要圖譜。這一圖譜主要包括27篇文章，共分為三部分，每部分由一篇Cell文章領頭，其它文章公布在Cancer Cell等雜誌上。

在這些成果中，研究人員公布了癌症患者體內發現和遺傳的超過850種罕見的遺傳改變，這些突變能幫助癌症發生髮展，並且在多種癌症類型中很常見。這些發現有助於解釋一些癌症的遺傳性，而且提出了針對腫瘤組織旁邊的健康組織進行測序，對於優化治療非常重要。

「這些論文讓人大開眼界，」英國Sarah Cannon研究所的腫瘤學家Hendrik-Tobias Arkenau說，「它證實了我們每天觀察到的現象：遺傳突變的患者需要進行合適的遺傳管理。」

癌症基因組圖譜

癌症基因組圖譜（The Cancer Genome Atlas，TCGA）在2006年首先作為試點項目開展，任務是產生所有類型腫瘤變化的綜合全景圖，旨在對癌症生物學獲得新的見解，可能用來開發更好的治療方法。

在數據生成方面，該項目已經取得無可爭議的成功。自其成立的近十年以來，總投資共有3.75億美元，TCGA包含了來自16個國家150多位研究人員的科學貢獻，表徵了來自超過25種不同癌症的100,00份腫瘤。它的20位元組數據包括1000萬個突變，到目前為止它們已經發表在TCGA研究網路的17種出版物上，並被數百篇論文引用。這些驚人的數字反映出項目的指數增長，通過樣本收集、測序和分析技術的快速發展，這一切都成為可能。

TCGA項目不斷湧現出大量的信息。TCGA數據已被用來尋找新的突變，定義固有的腫瘤類型，確定泛癌症的異同，揭示耐葯機制和收集腫瘤進化的證據。毫無疑問，我們現在可以以前所未有的細節來研究癌症，但是我們遠遠還不能解釋這種疾病的全貌並闡明其機制。

TCGA整合分析發現腫瘤發生的分子進程

華盛頓大學聖路易斯分校華人癌症遺傳學家丁麗（Li Ding，生物通注）及其同事分析了癌症基因組圖譜的數據——包括來自10,000多名成年人和33種不同類型癌症的正常組織和腫瘤的基因組。

研究人員利用基於雲計算的生物信息學方法識別出了14.6億種胚系突變（Germline variant，又叫生殖細胞突變），然後確定哪些確實會導致癌症易感性。他們將範圍縮小到853個變化（約8％的病例），這對於了解疾病進展具有意義。

研究小組發現的853個可遺傳的突變中，有些並不會令人驚訝。例如，腫瘤抑制因子BRCA1和BRCA2中的種系變異與乳腺癌和卵巢癌有關聯。但研究人員也表示，這些基因的罕見變化似乎也使個體易患胰腺癌。研究人員在抑癌因子中檢測到許多致病性胚系變異，但他們也發現癌基因發生了改變，表達有所增加，同樣也促進了癌症易感性。

「當只關注於單個癌症類型時，你可能找到的是這種或者那種癌症，但把它們放在一起，你就會發現有了一個全景的圖譜，」丁麗說。

除了發現癌症類型之間的共同改變之外，該研究的另一個重要發現就是配對的腫瘤和正常基因組，以及表達數據。她說，並列比較可以幫助他們確定在腫瘤中高度表達的突變，這表明它們處於選擇狀態，腫瘤細胞需要它們來保持癌症進展。

「這篇論文很重要，因為它是癌症易感性突變的最大規模研究。不過這一研究結果主要基於用於（原發性腫瘤）數據分析，」紐約Memorial Sloan Kettering癌症中心的醫學遺傳學家Liying Zhang指出，「將這種類型的大型分析擴展到配對的腫瘤正常樣本非常重要的。 。 。轉移性腫瘤以及白血病和其他血液癌症，這些癌症在收集正常樣本方面存在困難，「她補充說。

Arkenau說，將這些發現轉化到臨床上最大的挑戰在於，許多提供者缺乏將正常和腫瘤基因數據整合到實踐中的培訓。 「有些患者治療不當，無法給家庭適當的建議，而且還有可能遺漏了遺傳疾病或易感性家庭。」

關注癌症中胚系突變的影響僅僅是TCGA的Pan-Cancer Atlas項目的一部分，還有其它論文整合了TCGA數據，分析了9000多個腫瘤樣品中的10條信號通路。

其次還有利用人工只能深度挖掘TCGA資料庫中的表觀遺傳數據，尋找癌症幹細胞相關特徵，為藥物開放和新的治療方法提供新的見解。

TCGA所面臨的問題

一些TCGA研究人員認為，通過持續尋找新的癌症變化，可以獲得更多的見解。但是，新研究強調了獲得癌症測序飽和度的艱巨任務：根據背景突變率，為了檢測到1%概率的變化，一些腫瘤類型需要超過10,000個樣本的表徵。

另外一個問題是樣品的獲得，這也是一個最大的財政負擔，現在配合正在進行的靶向癌症療法臨床試驗，可以對不同癌症階段的基因型和表型有一個更完整的描述。重要的是，NCI將投入資源以確保測序數據的可訪問性和正確分析。

TCGA已經提出一些解決方案。首先，研究人員正在開發更好的計算模型，希望能在遺傳背景雜訊中，確定相關的變化，這可能會降低數據的複雜性，但是功能性研究必須擴展到遺傳學研究的維度。

例如，基因組編輯工具（如CRISPR-Cas9）的最新進展提供了前所未有的能力，以快速、可擴展的和更具成本效益的方式，來研究遺傳變異。

但是要獲得有意義的見解，我們需要研究複雜和異質性生理性腫瘤環境中的遺傳改變。這將需要將細胞系、類器官和患者來源的模型合併到一個流程中，從而進行高通量的遺傳變異功能測試。此外，癌症基因組學和臨床實踐之間的更好整合，才能幫助研究人員直接鑒定表型-基因型。

原文標題：

K. Huang et al., 「Pathogenic germline variants in 10,389 adult cancers,」 Cell, doi:10.1016/ j.cell.2018.03.039, 2018.

L. Ding et al., 「Perspective on oncogenic processes at the end of the beginning of cancer genomics,」 Cell, doi:10.1016/j.cell.2018.03.033, 2018.

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