怎麼用PD-1，效果最好？

三年前PD-1上市，「驚為天人」，因為當時太超前，剛剛獲批，很少有人知道免疫療法，更別提還有這種藥物，但我們還是大膽的跨適應症給少數「超前」患者用藥（目前這些病症種也都陸續獲批）。每天都要向他們不斷回答各種免疫疑問和藥物信息，直到現在的PD-1因為太多優秀的表現，2018年這把火終於燒到了民間。

首先，在各類腫瘤學術會議上，有關免疫檢查點抑製劑的臨床試驗報道幾乎佔據了半壁以上的江山。

其次，在與大量門診以及住院患者接觸的過程中，基本上天天有人在諮詢PD-1的這樣那樣問題。

但是隨著使用人數大增，也會出現越來越多的問題，其中千萬個問題匯總成一個問題就是：我適合用PD-1嗎？效果好嗎？儘管之前我們已經有數篇文章總結過，但是國際數據更新太快，我得幫大家追上。

所以今天根據最近召開的「CSCO第二屆全國腫瘤免疫治療高峰論壇」更新數據再做一期專欄，總結PD-1最新的預測療效bio-marker。

具有以下分子特徵，PD-1的療效會更好

PD-L1表達≥50%

2018年3月23日，《Journal of Clinical Oncology》雜誌公布了CA209-003臨床研究結果，中位隨訪時間為58.25個月。129位接受PD-1治療的非小細胞肺癌患者，5年總生存率為16%，而對於PD-L1表達≥50%的患者，5年總生存率達到43%。此外，還值得注意的是，16位度過5年生存期的患者，88%是吸煙者。

腫瘤突變負荷（TMB）高的晚期肺癌患者

近期，《Journal of Clinical Oncology》雜誌發表了一項重要的研究結果，對240名在美國紐約紀念斯隆-凱特琳癌症中心接受PD-1藥物治療的晚期肺癌患者數據進行匯總和分析。結果發現，腫瘤突變負荷TMB越高，患者的有效率越高、生存期越長—TMB數值高於中位數的患者，治療有效率為38.6%。

2018年2月5日，BMS宣布Checkmate-227最新研究結果，在腫瘤突變負荷高（≥10個突變/Mb）的非小細胞肺癌患者的一線治療中，PD-1聯合CTLA-4相比於化療，顯示出具有高度統計學意義的無進展生存期益處，而與PD-L1表達如何無關。在今年的AACR2018會議上，臨床試驗數據會進一步更新。

MSI-H/dMMR變異的患者

2017年5月24日，Keytruda獲FDA批准，用於治療帶有MSI-H/dMMR變異的實體瘤患者。這是FDA首次不依照病種，而是依照生物標誌物核批的抗腫瘤療法，也從一個側面說明，對於帶有MSI-H/dMMR變異的癌症患者，Keytruda的治療效果更佳。

帶有MSI-H/dMMR變異的腫瘤分布非常廣泛，出現在結直腸癌、子宮內膜癌、胃癌、肝細胞癌、壺腹癌、甲狀腺癌、皮膚癌、卵巢癌、子宮頸癌、食管腺癌、軟組織肉瘤、頭頸部鱗癌、腎細胞癌、尤文氏肉瘤、肺癌、前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌等多個癌種中。也就是說，上述腫瘤患者均有可能從免疫治療中獲益。

Teff的表達高

Teff指的是效應性T淋巴細胞，也就是真正去殺死癌細胞的這部分細胞。Teff的高表達，往往會預示PD-1抗體具有較好的療效。所謂的效應性T淋巴細胞包括CD4+T淋巴細胞、CD8+T淋巴細胞等。

K-ras突變

K-ras基因突變與腫瘤的生成，增值，遷移，擴散以及血管生成均有關係。在免疫治療中，K-ras突變與免疫治療的療效的相關性是比較複雜的。如果單純K-ras突變，預測免疫治療有可能會有效；如果K-ras突變的同時，TP53基因也突變，那麼免疫治療的療效有可能會更高；但是，如果K-ras突變的同時，存在了LKB1的突變，往往提示免疫治療無效。

具有以下分子特徵，會降低PD-1的療效

有JAK/B2M

發表在《Journal of Clinical Oncology》雜誌，對於240名在美國紐約紀念斯隆-凱特琳癌症中心接受PD-1藥物治療的晚期肺癌患者的研究。發現，JAK蛋白（參與T細胞抗癌的戰鬥過程）和B2M蛋白（參與T細胞識別癌細胞的過程）缺失，很可能導致患者對PD-1抑製劑耐葯。

NLR≥4，影響PD-1的療效

在一個涉及58名非小細胞肺癌患者的回顧性研究中，研究人員發現中性粒細胞/淋巴細胞比值(NLR)可能也是PD-1/PD-L1抗體療效的預測因子。治療前中性粒細胞/淋巴細胞比值（NLR）≥4的患者，總生存時間和疾病無進展時間更短。

LDH（乳酸脫氫酶）超過正常範圍，PD-1療效被影響

ESMO2017年會上，來自歐洲的醫生髮現患者在接受PD-1治療時，如果每日仍在使用強的松治療且每日劑量超過20mg以上（使用激素治療的原因主要是呼吸困難（48%）和腦轉移（15%），會嚴重影響PD-1的療效，使用PD-1的中位總生存期僅為3個月。

抗生素的使用

在一個納入80位接受過PD-1抗體或者PD-L1抗體治療的晚期腎癌患者的回顧性研究中，研究者發現，如果在接受PD-1/PD-L1治療前後一個月內，患者使用過廣譜抗生素，平均疾病無進展生存時間幾乎相差4倍（8.1個月vs 2.3個月），此外在有效率、總生存時間方面，也存在明顯的統計學差異。

肝轉移患者使用PD-1的效果不佳

臨床研究發現：相比於沒有發生肝轉移的惡性黑色素瘤患者來說，發生肝轉移的患者使用PD-1抗體，有效率降低了一倍（33.3% vs 71.4%），疾病無進展時間最高降低了6倍（2.7個月vs 18.5個月）；對於非小細胞肺癌患者，也存在同樣的趨勢。

EGFR 突變和ALK重排

目前已經有明確的證據表明，對於EGFR突變的患者，無法從免疫治療（主要是PD-1抗體）中獲益。ALK是強力致癌驅動基因。目前已經有針對ALK重排的靶向藥物，而且療效顯著。但是人們在觀察PD-1抗體治療療效的過程中發現，對於ALK重排的腫瘤患者，免疫治療同樣沒有顯示出確切的療效。

然而，一項被稱為ATLANTIC的研究結果認為，對於ALK重排的這部分患者，如果PD-L1表達≥25%，那麼免疫治療也會起效。

總結：預測免疫治療療效還是受制於很多複雜因素，大家可根據以上標準結合具體情況酌情使用PD-1。

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