Tivantinib折戟沉沙，MET還是肝癌的有效靶點嗎

導讀

肝細胞肝癌（HCC）是一種預後非常差的侵襲性腫瘤，中位總生存期（mOS）為9個月，5年生存率約為10%。至今，被批准用於提高晚期HCC生存的藥物只有索拉非尼、瑞戈非尼和免疫檢查點抑製劑nivolumab。

MET是肝細胞生長因子（HGF）的受體酪氨酸激酶， MET與HGF結合可以激活參與腫瘤發生和轉移的RAS-MAPK和PI3K-AKT信號傳導途徑。Tivantinib（ARQ 197）是一種選擇性口服小分子MET受體TKI，已被證明可降低腫瘤活檢標本中的MET活性和下游信號通路的表達。

在之前的一項Ⅱ期試驗中，對於晚期HCC和Child-Pugh A級肝硬化患者，接受tivantinib二線治療（360 mg每天兩次，然後240mg每天兩次）與安慰劑相比，MET高表達（MET-高）亞組患者的中位數進展時間得到延長（2.7個月vs. 1.4個月; p = 0.03）

研究表明MET高表達是HCC患者的不良預後因素，其mOS為3.8個月，tivantinib治療後可延長至7.2個月。且索拉非尼治療後，更容易出現MET高表達。

基於這項試驗，開展了Ⅲ期研究（METIV-HCC試驗），以評估了tivantinib作為MET高表達HCC患者二線治療的有效性和安全性，其結果4月3日在線發表在the Lancet Oncology。

研究內容

METIV-HCC試驗在澳大利亞、美洲、歐洲和紐西蘭的90個中心進行，是一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究。研究註冊編號為NCT01755767。

患者納入標準：18歲及以上的具有不可切除的組織學證實的HCC患者，ECOG評分為0-1，MET高表達（在≥50％的腫瘤細胞中染色強度評分≥2） ，Child-Pugh A型肝硬化，以及接受含索拉非尼的系統治療後放射學證實的疾病進展。

340名患者2:1隨機分配至tivantinib組（120 mg，每天兩次）或安慰劑組（每天兩次）。患者根據血管浸潤、肝外擴散和甲胎蛋白濃度（≤200ng / mL或> 200 ng / mL）進行分層。主要終點是意向治療人群的OS。

研究結果

中位隨訪時間為18.1個月，tivantinib組的OS為8.4個月，安慰劑組為9.1個月（HR=0.97; 95％CI, 0.75-1.25; p = 0.81）。

tivantinib組中有125例（56％）3級或更嚴重的不良事件，安慰劑組中有63例（55％）。tivantinib組最常見的是腹水（7％）、貧血（5％），腹痛（4％）和中性粒細胞減少（4％）。

研究表明，與安慰劑相比，tivantinib（120mg，每天兩次）並未改善索拉非尼治療後的MET高表達晚期HCC患者的總生存。

研究為什麼失敗了

METIV-HCC試驗結果讓人大失所望，Ⅱ期試驗令人興奮的結果難道是假象嗎？仔細分析，會發現Ⅱ期試驗和Ⅲ期試驗存在一些差異。

1

Ⅱ期試驗樣本量較小（可能存在選擇偏倚）；

2

Ⅱ期試驗中tivantinib的初始劑量為360mg，後來改為240 mg以減少3級或更嚴重的中性粒細胞減少症的發生。而Ⅲ期試驗中使用的是與240 mg膠囊等效的120mg片劑。這可能導致藥物吸收或消除中的一些差異，遺憾的是，研究中沒有tivantinib暴露前後MET活性的數據；

3

評估MET表達的實驗室不同；Ⅲ期試驗安慰劑組生存期為9.1個月，遠高於Ⅱ期試驗的3.8個月，可能免疫組化選擇的並不完全是真正MET高表達的患者；

4

在索拉非尼治療之前和之後發現的具有MET高表達的患者比例不同（Ⅱ期試驗中大約2/3在索拉非尼治療之前，1/3在索拉非尼治療之後；Ⅲ期試驗1/3之前，2/3之後）；

5

Ⅲ期試驗中排除了胸腔積液患者，這也許是最重要的因素；

6

Ⅲ期試驗納入前要求活檢結果，這意味入組人員為全身狀況較好的可以接受活檢的患者。部分MET高表達晚期HCC患者疾病進展迅速，可能已被排除在METIV-HCC研究之外。兩者安慰劑組生存期差異也側面驗證了這一可能性。

MET還能成為HCC的有效靶點嗎

研究出現陰性結果的原因尚不清楚，有可能MET表達並不是索拉非尼耐葯機制，或者不是晚期HCC真正的驅動基因，或者tivantinib可能不是一種有效的MET抑製劑，或者MET抑製劑發揮作用需要VEGF抑制持續作用。

tivantinib聯合索拉非尼的Ⅰ期研究顯示了聯合用藥的抗腫瘤活性，從而支持MET和VEGF抑制在晚期HCC中的相關性。

Tivantinib最初被發現對HCC細胞具有抗增殖作用，可能是由於MET的抑制作用。 但是tivantinib表現出同等的抑制作用，無論MET表達狀態。據報道，Tivantini還可以直接結合微管，具有抗有絲分裂活性，微管抑制可能是tivantinib介導的肝癌生長抑制的主要機制。

在臨床上觀察到中性粒細胞減少症是tivantinib暴露的主要3級或更嚴重的毒性，這證作用於微管的主要毒性。不過抗有絲分裂的另一個明顯毒性為神經毒性，tivantinib並沒有這個跡象。

小結

METIV-HCC試驗是第一個根據生物標誌物對HCC患者進行分層的Ⅲ期，儘管試驗結果為陰性，該研究顯示了對晚期HCC患者進行完整組織生物標誌物研究的可行性。還需要更的隨機研究來確定MET是否是HCC的有效靶點，以及MET抑制是否能成為某些晚期HCC患者亞群的潛在治療方法。

參考來源：

[1] Tivantinib for second-line treatment of MET-high, advanced hepatocellular carcinoma (METIV-HCC): a final analysis of a phase 3, randomised, placebo-controlled study. The Lancet Oncology. 2018. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(18)30146-3

[2] Weekes CD. Clark JW , Zhu AX.Tivantinib for advanced hepatocellular carcinoma:

is MET still a viable target?The Lancet Oncology.2018.https://doi.org/10.1016/S1470-2045(18)30249-3

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