科學家首次解析2型單純皰疹病毒核衣殼高解析度結構

近日，中國科學院院士饒子和團隊研究員王祥喜、湖南師範大學教授劉紅榮、中科院生物物理研究所研究員章新政、中國食品與藥品檢定研究院教授王軍志等合作，首次解析了皰疹病毒α家族的2型單純皰疹病毒（HSV-2）核衣殼的3.1?原子解析度結構，闡明了核衣殼蛋白複雜的相互作用方式和精細的結構信息，並提出了皰疹病毒核衣殼的組裝機制，為進一步研究病毒核衣殼與包膜蛋白的組裝以及皰疹病毒的抗病毒治療奠定了基礎。相關研究成果以Cryo-EM structure of a Herpesvirus capsid at 3.1?為題，於4月6日發表在《科學》（Science）上。

皰疹病毒是在世界範圍內廣泛傳播的一大類病毒，包含病毒種類眾多，能夠感染人類在內的多種哺乳動物。皰疹病毒在感染人體後可引發口腔和生殖器皰疹、水痘、帶狀皰疹等多種疾病，甚至引起多種免疫系統疾病、腦炎以及癌症等發生。皰疹病毒在世界範圍內廣泛傳播，以單純皰疹病毒為例：世界衛生組織2017年1月數據顯示，全球約有42億50歲以下的人（約80%）感染單純皰疹病毒（HSV-1和HSV-2）。皰疹病毒有著獨特的潛伏-再活化機制，可關閉其大部分活動狀態的基因，只在特定的潛伏階段打開特定的少數基因，並在合適的條件下恢復活性，重新進入增殖過程。這種潛伏-再活化機制使由皰疹病毒感染產生的疾病難以完全治癒，患者通常將終生攜帶病毒。

皰疹病毒直徑約為200nm，包含表面囊膜、蛋白質中間層（tegument proteins）、核衣殼顆粒和DNA核心四層結構。其中，核衣殼的直徑約為125nm，在病毒的複製、組裝、成熟以及侵染過程中都起到非常重要的作用。核衣殼包含A、B、C三類，三類核衣殼均為非標準正二十面體。A型核衣殼內部為空，不包含其他蛋白和病毒基因組；B型核衣殼內部包含支架蛋白；C型核衣殼內部包含病毒基因組，並可以逐漸成熟，成為具有侵染增殖活性的成熟病毒。過去20年，許多科學家試圖用冷凍電鏡技術解析皰疹病毒核衣殼的三維結構，然而由顆粒尺寸太大而導致的冰層過厚、信噪比降低和埃瓦爾德球效應，為高分辨信息的重構帶來技術瓶頸。

該研究以HSV-2衣殼顆粒為研究對象，利用最新開發的冷凍電鏡單顆粒重構的計算方法「分區計演算法」和「欠焦值修正法」，解析了3.1?的核衣殼B顆粒，並搭建了結構模型，詳細分析了核衣殼中各結構蛋白的構象變化與蛋白之間的相互作用關係，闡釋了病毒核衣殼早期組裝的機制，為後續研究核衣殼在神經細胞的運輸提供了紮實的結構基礎。針對「大尺度顆粒」的重構方法的應用，使得冷凍電鏡結構解析的應用範圍進一步推廣，巨型病毒顆粒或亞細胞系級的超大蛋白質複合物的單顆粒重構可以實現近原子解析度，將進一步推動結構生物學的進步與發展。鑒於核衣殼結構在皰疹病毒中的重要性和保守性，針對皰疹病毒核衣殼結構的藥物設計與分子篩選，該研究所解析的核衣殼結構能夠為廣譜性藥物的研製提供結構基礎。

饒子和團隊博士研究生袁帥、王佳靈，章新政課題組博士研究生朱東傑為論文共同第一作者。王祥喜、章新政、劉洪榮、王軍志、饒子和為論文共同通訊作者。生物物理所研究生王男、博士高強，湖南師範大學研究生陳文沅、唐豪參與了該研究部分工作。該研究得到了國家自然科學基金、國家重點基礎研究發展計劃、中科院戰略性先導科技專項等的資助。

HSV-2核衣殼B顆粒衣殼蛋白之間複雜的相互作用

來源：中國科學院生物物理研究所

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