腫瘤百年謎團被解開！乳腺癌獲新突破！

新聞 04-10

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導讀

困擾百年歷史的「Warburg 效應」終於被貝勒醫學院的研究小組找出答案。腫瘤細胞捨近求遠選擇糖代謝的目的浮出水面。

1924年，德國生理學家Otto.Warburg 提出了以他名字命名的沃伯格效應（Warburg effect），他認為：人體正常的健康細胞依靠線粒體氧化糖類分子釋放出有用的能量，而腫瘤細胞則不同，它能不依靠線粒體和氧氣，只通過產能率較低的糖酵解為自身供能。同時，它能扭轉局勢，將其糖酵解率提高至普通細胞的200倍。即使是在氧氣充足的條件下腫瘤細胞也會選擇該種代謝方式。

Warburg效應

Warburg提出的假說引起了不斷地爭議，腫瘤細胞為何要吃力不討好的選擇糖代謝而放棄線粒體代謝呢？到底是這種代謝的轉變導致了癌症的產生？還是細胞癌變的產物？

從1924年至今，這個謎團困擾了人們近一百年。而近期發表於《Nature》上的一篇名為「Metabolic Enzyme PFKFB4 Activates Transcriptional Coactivator SRC-3 to Drive Breast Cancer」的文章揭開了腫瘤代謝之謎的神秘面紗！

SRC-3蛋白誘導腫瘤產生

其實早在多年前，來自貝勒醫學院的Bert O"Malley教授及其團隊就發現了一種名為SRC-3的核受體共激活因子，它在調節基因表達中起著重要的作用。此外，研究人員還發現它通常在乳腺癌中表達和擴增。同時，在大多數的腫瘤細胞中都能觀察到SRC-3的磷酸化，並導致其轉錄活性、蛋白質穩定性和亞細胞定位的改變，從而使蛋白質過度活躍，進一步誘導腫瘤的產生。

代謝激酶PFKFB4

在進一步的研究中，研究小組通過篩選試驗找到了影響SRC-3活性的激酶：代謝激酶PFKFB4。PFKFB4作為調控細胞增殖的最主要的激酶，抑制它的表達能降低SRC-3在腫瘤細胞的活性，而它的過度表達會促進SRC-3活性。

說了這麼久，SRC-3與「Warburg 效應」到底有什麼關係呢？

PFKFB4代謝激酶最主要的功能其實是在Warburg效應的途徑中給糖分子添加磷酸基團。

但現在研究人員也發現它能影響SRC-3磷酸化誘導癌症的產生。PFKFB4可謂是與癌症有著千絲萬縷的聯繫。

而在小鼠模型中，研究人員也通過抑制SRC-3的磷酸化或移除PFKFB4成功實現了乳腺癌腫瘤的生長抑制和體積的減少。

PFKFB4-SRC-3軸的激活能促進乳腺癌的原發生長和轉移

果然，腫瘤細胞選中糖代謝另有陰謀！它看中了糖代謝過程中參與的PFKFB4激酶。雖然糖代謝提供的能量不高，但是它能誘導癌症細胞的產生！

O"Malley教授說道：「在這裡我們發現了糖酵解通路與轉錄共激活物SRC-3的致癌激活之間的相互作用。Warburg效應被認為是貫穿癌症的最主要的糖代謝途徑之一，它能產生能量和大分子，以維持快速的增殖和腫瘤生長。我們現在發現，糖酵解刺激器，雙功能酶PFKFB4磷酸化SRC-3。SRC-3的磷酸化快速增加了其轉錄活性，促進了驅動葡萄糖通量的基因合成。我們的研究表明，靶向PFKFB4的SRC-3軸可能在乳腺腫瘤中具有治療價值，明顯依賴於糖代謝。」

參考文獻：

Metabolic Enzyme PFKFB4 Activates Transcriptional Coactivator SRC-3 to Drive Breast Cancer.Nature(2018)

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