糖尿病新葯熱點

文章來源：中華糖尿病雜誌, 2018,10(2) : 103-106

作者：陳大偉 冉興無

單位：四川大學華西醫院內分泌代謝科糖尿病足診治中心

糖尿病是目前全球最嚴重的健康問題之一，據國際糖尿病聯盟2017年數據顯示，全球成人糖尿病患病人數已達4.25億，預計2045年可能達到6.29億，我國以1.14億成為糖尿病患者絕對數量最多的國家。過去20年，降糖新葯不斷湧現，並在臨床上廣泛應用，但糖尿病患者血糖控制改善狀況並不樂觀，迄今仍有一半左右的患者未實現糖化血紅蛋白（HbA1c）[1]。隨著糖尿病發病機制研究的深入，一系列新葯如二肽基肽酶Ⅳ（DPP-4）抑製劑、胰高糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑及鈉-葡萄糖共轉運蛋白2（sodium-glucose co-transporter 2, SGLT2）抑製劑先後上市並依靠良好的臨床效果迅速佔據各大指南重要地位。此外，許多基於新靶點的降糖新葯研發也逐步進入Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗，可以預見傳統的降糖方案會因此而發生較大變化。現就近年來糖尿病新葯熱點作一概述。

一、DPP-4抑製劑

以西格列汀為代表的DPP-4抑製劑上市10年，其單葯治療表現出了良好的降糖效果，並具有不增加低血糖風險及體重的優勢。對比沙格列汀和西格列汀相對其他降糖藥物心力衰竭風險的回顧性隊列研究[2]、對比腸促胰島素和其他降糖藥物心力衰竭風險的多中心大型人群觀察研究[3]以及基於人群的隊列研究[4]等結果並沒有發現DPP-4抑製劑增加患者心力衰竭發生風險，但來自美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，FDA）不良事件登記系統的數據分析顯示：沙格列汀可能與心力衰竭發生相關，而西格列汀也可能增加心力衰竭風險，這與其心血管安全性研究（TECOS）不增加心力衰竭住院風險的結論相反，提示在上市後臨床醫師仍應該繼續關注DPP-4抑製劑與心力衰竭發生的風險，直到該問題徹底解決。具有獨特代謝優勢的利格列汀其心血管安全性的CAROLINA研究目前正在進行，希望得到一個令人滿意的結果。琥珀酸曲格列汀作為全球首個DPP-4長效製劑，其對DPP-4的抑制作用是阿格列汀的4倍和西格列汀的12倍，每周服用一次，可以改善患者依從性。但該葯的葯代動力學研究發現，與正常受試者相比，該葯體內暴露量隨腎功能受損嚴重程度而增加，目前在日本進行的評估其腎臟安全性研究的Ⅲ期臨床試驗預計2018年完成。該葯僅在日本上市，目前尚無關於該葯的心血管安全性報告[5]。

目前原研DPP-4抑製劑已進入我國國家醫保目錄，國內DPP-4抑製劑新葯和仿葯未來前景良好，但隨著江蘇恆瑞1類新葯磷酸瑞格列汀片撤回產品註冊申請後重啟Ⅰ期臨床試驗，藥物臨床試驗登記與信息公示平台尚未查見其他進入Ⅱ期臨床的國產DPP-4抑製劑。

二、GLP-1受體激動劑

目前，GLP-1受體激動劑市場主要以利拉魯肽、度拉魯肽和艾塞那肽為主，利拉魯肽憑藉LEADER研究[6]被FDA批准可用於降低伴有心血管疾病的2型糖尿病患者主要心血管不良事件（包括心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中），同時具有減重適應證，且不增加急性胰腺炎的發生[7]。而近期GLP-1受體激動劑的熱點屬度拉魯肽與索馬魯肽無疑，新近研究[8]顯示：在二甲雙胍控制不良的患者（二甲雙胍每日劑量≥1 500 mg，HbA1c≥7.0%），每周一次皮下注射度拉魯肽1.5 mg與每天一次皮下注射利拉魯肽1.8 mg的降糖療效相似，且不良反應與耐受性也相似；在格列美脲治療不佳的患者（7.5%≤HbA1c≤9.5%），每周一次皮下注射度拉魯肽1.5 mg，與安慰劑相比，HbA1c下降1.3%[95%置信區間（confidence interval，CI）1.0%，1.6%，P1c水平P0.001），但兩組間體重變化相似[9]。而SUSTAIN系列研究[10]顯示2型糖尿病患者接受每周一次索馬魯肽（0.5 mg或1.0 mg）皮下注射治療後的降糖和減重效果明顯優於安慰劑、西格列汀、甘精胰島素U100，每周一次索馬魯肽（1.0 mg）降糖和減重效果也明顯優於每周一次艾塞那肽（2.0 mg）皮下注射。SUSTAIN-7研究近期公布了索馬魯肽（0.5 mg和1.0 mg）每周一次和度拉魯肽（0.75 mg和1.50 mg）每周一次在1 201例單用二甲雙胍未控制的2型糖尿病患者中的部分對比研究結果，治療40周治療後，索馬魯肽0.5 mg與度拉魯肽0.75 mg對比組HbA1c下降和體重減輕分別為1.5%比1.1%、4.6 kg比2.3 kg，在1.0 mg和1.5 mg對比組分別為1.8%比1.4%、6.5 kg比3.0 kg。在心血管安全性研究中，與安慰劑相比，索馬魯肽明顯降低心血管主要複合終點事件[11]；更令人振奮的是，索馬魯肽口服製劑Ⅱ期臨床研究[12]近期發表了令人興奮的結果，該研究在14個國家100個研究中心進行，共納入630例成人2型糖尿病患者，治療26周後，結果顯示與安慰劑組相比，口服索馬魯肽HbA1c水平呈劑量依賴性降低，去除安慰劑效應，HbA1c水平降低0.4%~1.6%（2.5 mg，qd，P=0.01；在其餘劑量P0.001）；體重減輕也呈劑量依賴性（2.1~6.9 kg），在口服劑量為10 mg及以上，每天一次的索馬魯肽組，去除安慰劑效應，體重下降0.9~5.7 kg（P

國產GLP-1受體激動劑目前上市的僅有貝那魯肽，該葯為全球首個全人源結構GLP-1受體激動劑，但體內代謝時間短，需要每日注射三次。我國自主研發的長效GLP-1受體激動劑聚乙二醇洛塞那肽近日已提出上市申請並被受理，有可能成為國內首個上市的長效GLP-1受體激動劑。

三、SGLT2抑製劑

目前達格列凈和恩格列凈已經國內上市，卡格列凈也正在申請國內上市。該類藥物通過降低腎小管對葡萄糖重吸收而產生不依賴胰島素的降血糖作用。臨床試驗證實，各種SGLT2抑製劑均能顯著降低HbA1c，改善血壓和體重。在已經完成的心血管安全性研究中，EMPA-REG研究[13]顯示恩格列凈降低心血管高危2型糖尿病患者的心血管死亡率，在患有或沒有心力衰竭的患者，該葯能減少因心力衰竭而導致的住院及死亡率，延緩腎臟病變的進展[14]，不增加卒中[15]和下肢截肢[16]的風險，從而獲得FDA心血管獲益適應證。CANVAS與CANVAS-R研究顯示雖然卡格列凈可以降低心血管高危2型糖尿病患者的心血管死亡風險以及腎臟獲益，但截肢事件（主要是趾或跖骨）增加97%[17]而被FDA要求添加"黑框警告"。達格列凈心血管安全性試驗目前仍在進行中，預計2019年4月結束。上市後新葯安全性隨訪中，FDA發布了SGLT2抑製劑導致泌尿生殖系統感染和酮症酸中毒的警告，後續觀察中，兩者發生率均較低，泌尿生殖系統感染可通過增加飲水，注意個人衛生，通過避免對反覆尿路感染的患者使用該類藥物來減少風險，同時使用中注意監控發生嚴重泌尿系統感染的風險；SGLT2抑製劑引起的酮症酸中毒發生時往往血糖正常，使用過程中應注意加強觀察，必要時停用藥物並及時就診處理[18]。目前，SGLT2抑製劑上市後評估中還發現骨折、截肢、腫瘤等事件，但與SGLT2的關係尚需進一步觀察[19]，相對於其心血管獲益，目前還是支持繼續應用SGLT2抑製劑。

目前尚無國產SGLT2抑製劑上市，進展最快的是脯氨酸恆格列凈片，目前已進入Ⅲ期臨床，而其他國產SGLT2抑製劑尚未進入Ⅱ期臨床。

四、胰島素

目前，胰島素仍是治療糖尿病最重要也是使用最多的藥物，改變時效或劑型提高用藥依從性是目前胰島素研發的主要方向。新型長效胰島素Tresiba（德谷胰島素）目前國內上市，與甘精胰島素相比，具有更長的半衰期，優勢在於每日一次注射前提下可以更靈活地選擇注射時間，其降糖作用與甘精胰島素相似，且低血糖，尤其夜間低血糖發生風險顯著低於甘精胰島素[20]。而突破性的胰島素周製劑目前距離上市仍需一段時間。

自諾和諾德宣布放棄口服胰島素研發後，目前有Diasome公司的HDV-Ⅰ和Oramed公司的ORMD-0801胰島素膠囊可能進入Ⅲ期臨床。HDV-Ⅰ利用肝細胞靶向脂質體技術包裹胰島素定向輸送到肝臟，促進肝細胞對葡萄糖的吸收，達到降低血糖的目的，其臨床研究顯示口服HDV-Ⅰ能降低2型糖尿病患者餐後血糖，具有較好的安全性和耐受性[21]，而1型糖尿病患者口服HDV-Ⅰ療效和安全性的Ⅱ期臨床試驗（註冊號：NCT02794155）正在進行中。ORMD-0801胰島素膠囊可以抵禦胃酸溶解，並通過膠囊內的蛋白酶抑製劑與吸收輔助劑增加小腸吸收胰島素的效率。其Ⅱ期臨床試驗（註冊號：NCT02496000）納入188例2型糖尿病，採用動態血糖監測評估口服與安慰劑組療效，結果顯示在主要終點夜間血糖平均變化和次要終點24 h平均血糖變化和空腹、白天血糖平均變化出現顯著差異。而納入8例血糖控制欠佳的1型糖尿病患者的一項口服胰島素膠囊ORMD-0801前期研究顯示，通過連續10 d每天3次餐前口服胰島素膠囊，動態血糖監測數據顯示經過治療後血糖超過11.1 mmol/L的次數較治療前明顯減少（60.1%±7.9%比45.4%±4.9%，P=0.023）[22]。近期結束的1項隨機、雙盲、安慰劑對照、前瞻性Ⅱ期臨床研究（註冊號：NCT02094534）納入25例1型糖尿病患者，在胰島素注射治療基礎上，比較口服胰島素膠囊ORMD-0801和安慰劑後外源性胰島素需求量的變化，結果顯示，口服胰島素膠囊ORMD-0801後總胰島素需要量和餐時胰島素需要量較口服安慰劑組有較明顯下降，但未見統計學分析報告。目前clinicaltrals.gov均未查到兩種藥物Ⅲ期臨床的信息。

五、新靶點藥物

1．葡萄糖激酶受體激動劑（glucokinase activator，GKA）：

GKA是體內葡萄糖代謝的限速酶，在胰腺β細胞決定葡萄糖刺激的胰島素分泌速率；在肝臟催化產生6-磷酸葡萄糖，促進糖原合成，還可以抑制胰腺α細胞胰高糖素的分泌，以及調節腸促胰素GLP-1和腸抑胃肽的釋放，達到控制血糖的目的。目前全球有3個GKA在中國開發，其中華領醫藥的HMS5552去年於官網公布其Ⅱ期臨床研究結果，該研究是一項由258例2型糖尿病患者參加的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、5劑量組平行研究，在經過4周安慰劑導入期後，患者被隨機分配入組並進行持續12周的雙盲治療。結果顯示，與基線相比，空腹血糖、餐後血糖和HbA1c水平都顯示出明顯的劑量依賴性降低，並且提示12周後的持續下降趨勢，未觀察到其他一些早期GKA藥物最早在4周即觀察到的藥效反彈或失效，以及明顯高於安慰劑的低血糖和血脂異常事件。該研究是第一個完全由中國臨床研發團隊在中國本土開展，在中國首發的創新葯全球性臨床研究，也是在主要疾病領域（非腫瘤類）內完成的第一個全球新1類原創新葯Ⅱ期臨床研究，憑藉其積極的Ⅱ期研究結果，華領HMS5552於今年率先啟動全球首個GKA單葯Ⅲ期臨床試驗（註冊號：NCT03173391），進一步評估該葯的降糖療效、低血糖風險、體重影響及心血管安全性。

2．SGLT1/2受體抑製劑：

Lexicon公司研發的SGLT1/2雙抑製劑——sotagliflozin通過抑制胃腸道SGLT1受體減少胃腸葡萄糖吸收，同時抑制腎小管SGLT2，減少腎臟葡萄糖吸收而達到不依賴胰島素的降糖作用。目前在1型糖尿病患者中已完成inTandem 3的臨床Ⅲ期研究，結果表明在優化胰島素背景下，sotagliflozin對比安慰劑可以明顯降低HbA1c水平，改善1型糖尿病患者體重，降低平均每日胰島素注射劑量和伴高血壓患者收縮壓水平，但研究發現，sotagliflozin組酮症酸中毒不良事件發生率高於安慰劑組（8.6%比2.4%）[23]。該葯有可能更好地輔助1型糖尿病患者血糖管理。在2型糖尿病患者的應用中，從clinicaltrals.gov可以查到多項sotagliflozin單葯、多葯聯合、以及心血管、腎臟風險評估的Ⅲ期臨床研究也處在招募階段。

3．腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）激活劑：

AMPK作為能量感受酶，可以降低肝臟葡萄糖生成，促進脂肪酸氧化，增強肌肉葡萄糖攝取，也是二甲雙胍治療糖尿病的主要靶點。近期Betagenon公司宣布其研發的治療2型糖尿病的同類首創AMPK激動劑O304在臨床Ⅱ期試驗中取得可喜結果。該研究納入49例服用二甲雙胍的2型糖尿病患者，分別接受O304和安慰劑治療，在治療後第28天，兩組絕對和相對空腹血糖水平出現統計學差異，但目前未見進一步研究信息。

而Poxel SA公司在研新葯imeglimin通過抑制線粒體ATP間接激活AMPK，在西格列汀治療效果不佳的患者，追加imeglimin治療，與安慰劑組相比，HbA1c降幅達到0.60%，且具有較好的耐受性和安全性[24]；新近在日本完成的Ⅱ期臨床試驗納入299例2型糖尿病患者，經過24周治療，與安慰劑對比，imeglimin最高HbA1c降幅達到1.0%，所有劑量組均達到統計學意義的降低，並公布了其Ⅲ期臨床計劃。

4．胰高糖素受體拮抗劑（glucagon receptor agonist，GRA）：

GRA通過抑制α細胞產生和分泌的胰高血糖素與其受體結合進而抑製糖異生和肝糖原分解。目前完成Ⅱ期臨床研究的有Ligand公司的LGD-6972和禮來公司的LY2409021兩種，前者在服用二甲雙胍的166例2型糖尿病中與安慰劑對比，12周HbA1c自基線的變化顯著降低，最高劑量組達到1.2%，且安全性和耐受性良好。後者在Ⅱa期和Ⅱb期採用不同劑量組對比安慰劑，HbA1c最高可降低0.92%，具有統計學意義，低血糖發生率與安慰劑組無差異，但輕度增加轉氨酶水平[25]。兩個藥物完成Ⅱ期臨床研究後目前clinicaltrals.gov尚未查見進一步信息。

其他新靶點的降糖藥物還有遊離脂肪酸受體1激動劑、蛋白酪氨酸磷酸酶-1B抑製劑、G蛋白偶聯受體119激動劑等，但幾乎都處於臨床前、Ⅰ、Ⅱ期或停止研髮狀態。但隨著研究的深入也可能開發出更多新的產品。

綜上所述，目前糖尿病治療理念已從單一控糖轉變為全面預防心血管事件前提下控糖治療，而降糖新葯的研發也逐漸兼顧血糖療效與風險、體重管理、血壓、血脂等心血管危險因素，最終有助於糖尿病患者心血管事件的全面預防。

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！