PNAS：科學家找到更好「破譯」DNA秘密的方法

生物探索

編者按

十分之一的人類基因會表達一種特殊的蛋白——轉錄因子（TFs），通過與基因組結合讀取相應區域DNA 信息。這一結合是調控基因表達與否的關鍵。4月初，《PNAS》期刊最新發表一篇文章，揭示了一種新的計算工具，可以完美量化基因組中這一「蛋白-DNA」的結合。

利用NRLB，逐漸消除低親和結合位點（從左往右），從而逐漸降低基因表達（白色）。（圖片來源：Mann Lab/Columbia"s Zuckerman Institute）

越來越多的研究表明，轉錄因子與DNA結合位點的突變與疾病有關。然而現有的測序技術並不能解析這些位點信息。現在，哥倫比亞大學的科學家們開發出一種計算工具，能夠解析基因組中最難翻譯的部分。有了這個工具，科學家們可以更深入地了解DNA指導生長發育、衰老、疾病等所有的生命過程。

「即便是簡單的生物，依然有大量基因信息因為技術的局限而未能被破譯。」 哥倫比亞大學Mortimer B. Zuckerman心理大腦行為研究所的首席研究員Richard Mann表示，「讓我們開心的是，新演算法能夠掃描數百萬行的遺傳密碼，甚至於能夠識別出最微弱的信號，從而更完整地繪製DNA編碼的藍圖。」

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Hox基因

DNA中隱藏著太多的秘密，其中一個謎團涉及一個特別普遍的基因，即Hox基因——機體主要的「建築師」，參與生命早期的多個重要發育、分化過程，例如胚胎髮育過程中頭部、四肢的定位。

Richard Mann表示：「Hox基因通過表達一種轉錄因子，與DNA序列結合，從而『打開』或者『關閉』大量基因。」他認為，這一過程類似於按照正確的順序調控成千上萬個開關。

但是，數十年針對Hox基因的研究揭示了一個悖論：儘管每一個Hox基因都對應著不同的生長特徵，但是Hox表達的轉錄因子都傾向於與同一組更容易識別的DNA序列結合。

2015年，Richard Mann和團隊發現，Hox轉錄因子也與其他位點結合——只是在所謂的「低親和位點」更為謹慎。科學家們認為，低親和位點是Hox轉錄因子驅動基因表達與否的關鍵。問題的關鍵在於如何從基因組中破譯這些位點。

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新研究

為了應對這一挑戰，Richard Mann團隊與哥倫比亞大學生物科學與系統生物學系教授、遺傳學活動模型專家Harmen Bussemaker課題組合作，開發了一種名為SELEX-seq的基因測序方法，用於系統描述Hox所有的結合位點。但是這一方法存在局限性，即需要一次次測序相同的DNA片段。而且，關鍵的低親和結合位點的信息依然是個謎。

「類似於谷歌翻譯一段文字，即便重複多次，最終只有10%的單詞被成功翻譯。」 Richard Mann解釋道。

為了克服局限，Harmen Bussemaker團隊研發出一種新型的演算法，能夠首次解釋SELEX-seq實驗中所有DNA序列的行為。他們將這一演算法稱之為「No Read Left Behind」（NRLB）。

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意義

「簡單地說，NRLB可以覆蓋所有的結合位點（從高到低），靈敏度和準確度都遠超已有的技術。在這一基礎上，我們希望開發更為深入的生物和計算模型，從而有助於回答基因組更為複雜的問題。」 Harmen Bussemaker解釋道。

「例如精神分裂症、帕金森氏症和自閉症等疾病已經被映射到特定的DNA區域，但是這些區域似乎沒有明確的功能。」 Richard Mann表示說，「現在，利用NRLB，科學家們可以拼湊出與這些疾病相關區域結合的轉錄因子圖譜，未來我們或許可以找到靶向這些因子的方法，從而有效降低疾病風險。」

責編：悠然

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參考資料：1）Scientists build better way to decode the genome

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