腫瘤免疫治療全面解讀之——個體化腫瘤疫苗

最新 04-11

腫瘤和基因突變積累有關。體細胞突變產生的新生抗原能被T細胞所識別，從而利用該種新生抗原製備腫瘤疫苗。每個腫瘤都有自身特有的突變，這些突變只有一小部分在不同病人中共有。技術的進步加快了基因組突變的檢測，靶抗原的篩選，以及生產個體化疫苗這一系列過程的進度。針對個人基因組突變的個體化疫苗在臨床試驗上也顯示了可行性、安全性和有效性。個體化疫苗已經成為真正意義上的腫瘤個體化治療。

臨床前研究

給小鼠接種攜帶50種同源腫瘤突變的長鏈多肽或編碼抗原的RNA，其中大部分突變具有免疫原性，能介導T細胞對其識別和清除。結果，其中20～25%的突變新生抗原被CD4+輔助T細胞識別。該疫苗控制了小鼠晚期腫瘤的生長。大多數腫瘤是MHC II型陰性的，所以，CD4+T細胞識別新生抗原需要腫瘤微環境或淋巴結中的樹突細胞（DCs）的呈遞。同期的另一項研究也表明，NGS檢測到的MHC I型腫瘤新生抗原在小鼠的肉瘤模型中表現出很強的免疫原性。

臨床轉化

臨床上定製個體化疫苗的過程較為複雜，包括NGS發現病人特異性體細胞突變，分析新生抗原被HLA呈遞情況，以及對潛在靶抗原的篩選，一般是將選擇的多個突變囊括進一種疫苗中來進行後續的生產(Fig.1)。

Fig. 1. Customizing a patient-specific cancer vaccine

個體化疫苗在臨床上首先應用於晚期黑色素瘤病人中。其中一項臨床試驗，3個黑色素瘤病人接種自體DC承載的HLA I型的9-mer多肽，這些突變都是病人特有的，結果顯示，21種多肽中的9種多肽引起了CD8+ T細胞的免疫應答。另一項臨床試驗中，6個病人皮下接種最多20種突變的長鏈多肽，並配合輔助治療。第3個臨床試驗中，13個病人接種編碼突變抗原的RNA，結果顯示，每個病人都有幾種突變引起了T細胞的應答。

用新生抗原刺激腫瘤免疫

腫瘤患者免疫機能失調，不能有效地控制腫瘤細胞增值，而免疫治療的目的正是恢復機體的免疫調控機能，擴大腫瘤浸潤淋巴細胞的抗腫瘤功效。Fig.2展示了疫苗啟動的腫瘤免疫循環，這一過程包括T細胞的啟發和擴增，T細胞浸潤腫瘤微環境，招募CD4+T細胞殺死腫瘤細胞，同時引發CD8+T細胞的免疫應答。多年來，一直認為主要是CD8+T細胞發揮消滅腫瘤細胞的作用。但越來越多的數據表明，CD4+T細胞也有效地發揮了腫瘤免疫的功效。當突變轉化成MHC II型新生抗原，疫苗就可以動員CD4+輔助T細胞發揮抗腫瘤功效。

Fig. 2. Neoepitope vaccines promote a functional cancer immunity cycle

突變發現、多肽預測以及靶抗原篩選

製備腫瘤個體化疫苗的首要挑戰就是精確檢測腫瘤突變譜，突變類型主要包括SNV，indel，此外也包括基因融合、表觀遺傳學改變、轉錄本的表達，或翻譯後異常蛋白的產生。篩選到免疫原性最強、療效最相關的突變是疫苗設計的關鍵。最基本的要求包括突變的表達和被MHC呈遞的可能性。新生抗原表達水平高可以一定程度上彌補與MHC I型親和力弱，因此，新生抗原等級的排序可以根據預測到的MHC I型親和力與表達水平兩方面的考慮。MHC II型親和力預測，不同於I型，MHC II型結合未成熟的蛋白或長鏈多肽，因此，MHC II型親和力預測有一定難度。疫苗應該將腫瘤驅動突變新生抗原都囊括進來。腸道微生物群會影響免疫檢測點抑製劑的療效。一種可能的原因是微生物直接影響腫瘤免疫，例如，T細胞被三級膽汁酸調控，後者由特殊的微生物分泌，或是通過受體信號通路的識別誘導驗證反應。另一種可能的原因是腫瘤新生抗原與能被TCR識別的微生物在分子形態上相似。

疫苗生產和臨床應用

疫苗的種類包括長鏈多肽、RNA、DNA質粒、病毒載體和承載抗原的DCs。Table1列出了每種疫苗的優缺點。