最有前途抗癌藥物組合三期臨床宣告失敗，癌症聯合免疫療法前途蒙上陰影

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導語：免疫療法明星龍頭企業Incyte和全球製藥巨頭默沙東於4月6日宣布，epacadostat（IDO抑製劑，Incyte公司）聯合Keytruda（PD-1抑製劑，默沙東）治療不可手術切除轉移性黑色素瘤相比單獨使用Keytruda未能明顯改善無進展生存期（PFS），宣告這項舉世矚目的癌症聯合免疫療法在轉移性黑色素瘤的三期臨床失敗，為這項明星聯合療法在其他腫瘤中的臨床實驗蒙上巨大陰影，也讓這一藥物開發領域哀鴻遍野！

近期，生物醫學領域有兩件大事情，可謂一喜一悲！

喜的是人類泛癌症圖譜（Pan-Cancer Atlas）的一批重大成果以27篇論文的形式公布在全球著名學術出版機構CellPress在旗下的頂級期刊《Cell》、《Cancer cell》等學術期刊上面

而另一件悲哀的事情是這裡要談的，關於重磅藥物組合三期臨床失敗的大新聞。

Incyte和默沙東

4月6日，免疫療法明星龍頭企業Incyte和全球製藥巨頭默沙東宣布，epacadostat（IDO抑製劑，Incyte公司）聯合Keytruda（PD-1抑製劑，默沙東）治療不可手術切除轉移性黑色素瘤相比單獨使用Keytruda未能明顯改善無進展生存期（PFS），宣告這項舉世矚目的癌症聯合免疫療法在轉移性黑色素瘤的三期臨床失敗，為這項明星聯合療法在其他腫瘤中的臨床實驗蒙上巨大陰影，也讓這一藥物開發領域哀鴻遍野！

?杠上加杠?

看到這個IDO抑製劑藥物組合臨床失敗的新聞，腦海中突然冒出「杠上加杠」這麼個詞語來。

確實，要說最令人討厭的詞語，「杠上加杠」必然是其中之一。這原本是一個打麻將的用語，有點類似1加1大於2這麼個意思，遇上它，那麼，打麻將的四個人中，往往一個人贏得最多，其他三個人輸的最慘。現實生活中這樣的事情屢見不鮮，一部分人到處加槓桿，股市、樓市等等，因為人們都夢想加一個槓桿來撬動地球，畢竟槓桿鼻祖、偉大的科學家阿基米德貌似也說過類似的話。

結果可想而知，一小嘬人賺得金銀滿缽，而絕大多數人輸得在海里裸泳。因此，槓桿社會是一小嘬人對大部分人的無情掠奪，一小嘬人獲巨額利潤的同時，則最終由全社會買單。當然，這裡扯得太遠了。

而製藥公司在里程碑抗腫瘤藥物PD1/PDL1抑製劑這個「槓桿」之上，再加上IDO抑製劑這個「槓桿」，理論上確實可以發揮更大的治療腫瘤的效果。

PD1/PDL1抑製劑就不用多談了，人類抗腫瘤史上的里程碑療法。目前，已經有5種抗PD1/PDL1抗體藥物上市，包括默沙東的Keytruda、百時美施貴寶的Opdivo、羅氏的Tecentriq、輝瑞和德國默克生產的Bavencio以及阿斯利康生產的Imfinzi。

儘管PD1/PDL1抗體藥物已經廣泛用於治療大多數腫瘤，然而，其往往僅對部分患者有效果，因此，研究者們還在想盡一切辦法來提高其治療腫瘤的療效。而將PD1/PDL1抗體藥物與其他有效的治療腫瘤的方法聯合，則是最簡單的辦法。

因此，PD1/PDL1抗體藥物聯合IDO抑製劑自然也是在製藥廠家的考慮範圍之中。

那麼，IDO究竟是什麼呢？

IDO是indoleamine 2,3-dioxygenase的簡寫，實際上是一種叫做吲哚胺2,3-雙加氧酶的介導色氨酸沿犬尿氨酸途徑分解代謝的限速酶。

IDO酶降解色氨酸示意圖（圖片來自醫麥客）

色氨酸是人體必需的一種氨基酸，從飲食中獲得的色氨酸，一部分用來合成蛋白質以及神經遞質5-羥色胺，其餘部分則主要通過犬尿氨酸途徑（ kynurenine pathway）進行代謝。而色氨酸2,3-雙加氧酶(tryptophan 2,3-dioxygnease,TDO)、吲哚胺2,3-雙加氧酶1( indoleamine 2,3-dioxygenase,IDO1)以及吲哚胺2 ,3-雙加氧酶2( indoleamine 2,3-dioxygenase,IDO2) 是參與這種代謝途徑的關鍵酶。

大量研究表明, IDO1的異常表達與腫瘤細胞逃避免疫系統有關。簡單說來，IDO1這個酶可以把T細胞活化所必需的一個氨基酸，色氨酸，進行氧化破壞，這樣一來，T細胞就失去了殺傷腫瘤的能力：打一個比方，T細胞準備對癌細胞發起總攻，癌細胞以及周圍被癌細胞收買的「壞免疫細胞」就會合成和釋放IDO，IDO就會把T細胞的糧草(色氨酸)一把火燒了，T細胞沒法生火造飯，一個個都病怏怏的，這個仗還怎麼打？

因此，從理論上講，阻斷IDO，可以激活T細胞，可以促進免疫系統殺傷癌細胞。目前，已經有indoximod、epacadostat和NLG919等多個處於臨床研究階段的IDO1抑製劑。

?風光無限?

IDO抑製劑在抗PD1/PDL1抗體聯合免疫療法領域，這一兩年取得了矚目的成績，一時蓋過了其他的抗PD1/PDL1抗體聯合免疫療法，無疑是風頭正盛。

目前，已經有indoximod、epacadostat和NLG919等多個處於臨床研究階段的IDO1抑製劑。

目前已有多個處於臨床階段的IDO抑製劑（圖片來自網路）

而在IDO抑製劑開發領域，領頭羊企業Incyte，可謂是風光無限。Epacadostat作為Incyte的新一代支柱產品，引領IDO進軍腫瘤免疫治療。

此前，IDO+PD1抗體的聯用數據一路飄紅：2017年6月的ASCO2017大會上Incyte宣布epacadostat+ pembrolizumab治療晚期NSCLC可使ORR和疾病控制率分別達到35%和63%；而去年9月的ESMO2017大會上Incyte宣布ECHO-202（KEYNOTE-037）研究中epacadostat+ pembrolizumab可使晚期黑色素瘤隊列患者的ORR達到56%。

IDO抑製劑明星企業Incyte（圖片來自Incyte官網）

Merck和Incyte正在進行的基於抗PD-1療法藥物Keytruda與口服選擇性IDO1酶抑製劑epacadostat進行聯合療法研究涉及五種腫瘤類型，包括：轉移性黑素瘤、非小細胞肺癌（NSCLC）、膀胱癌症、腎細胞癌（RCC）、頭頸鱗狀細胞癌（SCCHN）。

其中，這種聯合療法在治療轉移性黑色素瘤的前面兩期臨床實驗中均取得了矚目的成功。

不但如此，Incyte還將其IDO抑製劑龍頭藥物epacadostat與其他公司的抗PD1/PDL1藥物進行了一系列的合作。

Incyte公司IDO抑製劑的管線（圖片來自Incyte官網）

?折戟沉沙?

三期臨床對於藥物而言是一個巨大的坎，過去了就可能是一馬平川了，過不去的話那就只有打回原形了。這是0和100的遊戲，要麼得100分，要麼得0分。

Incyte和默沙東的抗PD1/PDL1抗體聯合IDO抑製劑治療腫瘤三期臨床失敗無疑為這一領域蒙上一層陰影，因為抗PD1/PDL1抗體聯合其他方法來治療腫瘤的臨床試驗有幾百項之多，而這其中，抗PD1/PDL1抗體聯合IDO抑製劑被認為是聯合療法中最重要的一種。幾乎所有的這一領域的製藥企業均在這一聯合療法上面押寶，投入了巨資進行開發。

吹大一個泡沫是非常容易的，而刺破它則僅需一瞬間。由於這項臨床研究的意外失敗，Incyte股價在盤前交易階段大跌22%。

Incyte公司的股價大跌

「我們感到失望，ECHO-301/KEYNOTE-252研究未能證明epacadostat聯合Keytruda的療效」Incyte首席醫學官Steven Stein說到，「但是我們仍然會繼續致力於將這一療法應用於腫瘤，並且繼續探索IDO1抑製劑以及其他的新方法改善腫瘤患者的預後。」

?冷靜思考一下?

儘管製藥領域的朋友圈一片哀鴻遍野，都表示出對這一聯合免疫療法的前景的巨大的擔憂，似乎這一領域即將迎來一段艱難的歲月，然而，未免顯得太矯情！

哀嚎和抱怨是是沒有什麼用的，開弓沒有回頭箭，臨床實驗也一樣，正在進行中的其他抗PD1/PDL1加IDO抑製劑的臨床實驗總不會因這一項三期臨床失敗而直接停止吧？畢竟全世界在這一領域有這麼多項臨床實驗。越是喊停止的人，越是不敢停止，都還是抱有希望的，沒有等到自己項目的臨床實驗結果，就停了那是絕對不甘心的。

事實上，冷靜思考IDO抑製劑聯合療法失敗的人還是大有人在的。其中，來自芝加哥大學（University of Chicago ）的腫瘤學家Jason Luke博士認為，只有具有所謂的「熱T細胞的腫瘤」（T cell-inflamed tumor）的患者才能夠具有有效的免疫治療，而不具有的患者則不能夠產生有效的抗腫瘤免疫反應。確實，仔細看看IDO抑製劑的原理就能夠明白，雖然IDO抑製劑能夠激活T細胞，然而，若是這群T細胞本來就沒有抗腫瘤的能力，它們再怎麼激活也恐怕沒有用，這就如同沒有武裝的士兵，在戰場上有什麼用呢？人再多也只是人肉靶子罷了。

「這就是為什麼我們需要選擇那些具有免疫反應的患者來進行實驗的原因，」Jason Luke博士進一步補充道。他認為對於那些具有自然免疫反應的患者而言，IDO抑製劑藥物epacadostat仍然有效。

免責聲明｜本文部分內容參考自自醫藥魔方、醫麥客等，僅作學術交流，不承擔任何責任。

參考資料：

1.https://www.businesswire.com/news/home/20180406005141/en/Incyte-Merck-Provide-Update-Phase-3-Study

2.https://www.firstwordpharma.com/node/1554687?tsid=1

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