最漫長的戰役：當拳王阿里遇上帕金森綜合征

知識 04-11

一個AI

每年4月11日是世界帕金森日。

1996年的亞特蘭大奧運會上，拳王阿里緩慢、僵硬地將火炬舉過頭頂，沒有表情的臉孔看向體育場。

這是今天所說的帕金森病的典型表現。

奧運會開幕式上的拳王阿里。圖片來源：IOC

帕金森病是第二常見的退行性腦功能障礙。現在人們把它定義成一種單一疾病，是全世界第二常見的退行性腦功能障礙。而一些神經學家最近將帕金森病稱為「帕金森綜合征」——即一組經常相伴出現的癥狀，無論原因是什麼。

人們很早就認識到，這種疾病從大腦核心處的一個區域起源。這個區域不到半厘米寬，被稱為「黑質」。黑質是許多神經交流發生的場所，特別是，化學信號分子多巴胺在這裡發揮很大作用。一個神經元釋放出的多巴胺漂過突觸間隙，激活下一個神經元，最後轉化為流暢的肌肉動作。

早在阿里被診斷為帕金森病的時候，人們就已經知道這種疾病意味著那些神經元會原因不明地喪失分泌多巴胺的能力（從而失去彼此交流的能力）。患者會變得僵硬。這些癥狀可以通過補充人工合成的多巴胺而緩解，正如阿里所做的那樣。這個直覺性的療法被證明有效，雖說它可能讓人過於好動，出現痙攣和不能控制的抽搐。

帕金森會遺傳嗎？

我的祖母在上世紀90年代中期被診斷出了帕金森病，她擔憂的是這種疾病是否遺傳。

那之後不久，我收到了一個鼓鼓囊囊的信封，裡面塞滿了她從教科書、雜誌和報紙上複印下來的簡報、摘錄……在每一段說明「帕金森病並非遺傳性「的段落下，都是她划上的橫線。在被診斷為絕症之後，她首先想到的是安慰自己的家人。

然而1996年，研究者發現了第一個和帕金森症相關的顯性基因。第二個發現於2002年。2016年，在《自然-遺傳學》上，研究者宣布發現了第三個似乎會可靠地導致帕金森病的基因。

西北大學的神經科學家提普·西迪克（Teepu Siddique）和鄧漢湘已經花費數十年尋找這一疾病的遺傳因素。1996年，他們開始研究一個有十五位成員患病的加拿大家族，近年來成功測序了病患的基因組序列，找到了9萬餘種變體，最終從中篩選出了1個相關基因：TMEM230。

鄧漢湘（左）與提普·西迪克（右）。圖片來源：northwestern.edu

他們發現，它會編碼一種在神經元內打包多巴胺的蛋白質。這個蛋白質的功能是為所謂「突觸小泡」包裹上一層膜；膜包裹著不同神經細胞用來溝通的化學物質，比如多巴胺。「我們認為這些突變可能減緩了突觸泡的移動」，西迪克說。結果就是拖慢了腦細胞的交流。

腦細胞內製造的化學物質必須以精準的時機，被精確運送到細胞邊緣並釋放出來。實現這一切的關鍵就是突觸小泡。這些被膜包圍的泡泡會把化學物質拖到細胞邊緣，然後泡泡破裂，放出它們運送的貨物。

多巴胺在突觸間的傳遞。圖片來源：drugabuse.com

鄧漢湘和西迪克相信，許多帕金森症病例的問題就在於這些突觸泡的運送出現了問題——而且並不僅僅在於這一種變異，所有已知的3個疾病相關基因都集中在突觸泡上。

西迪克說：「由這個基因形成的突觸泡，在黑質之外的神經當中也出現了，它可能可以解釋帕金森病進程中的各種影響——從睡眠障礙發展到運動障礙，然後是更高的功能障礙。」

這個基因突變很罕見，鄧漢湘和西迪克只在中國和北美的幾個家族裡找到了它。其他的已知帕金森致病基因也很罕見。他們的團隊發現，攜帶這個突變的人里就沒有老了之後不得病的案例。然而，這個突變還是只能解釋所有患病者中的一小部分。

它的發現之所以重要，是因為它表明這套特殊的癥狀是因攜帶多巴胺的囊泡功能異常所致。鄧漢湘說：「理論上，我們可以改善囊泡的運動。」最近研究顯示，利用一種促進多巴胺運輸的小分子NAB2，能夠恢復從帕金森病患者體內分離的異常神經元的功能。深入了解這一基因、理解它的致病機制，能夠造福各種人，即使他們不帶有這種突變。

基因給槍上膛，環境扣下扳機

幾十年來，人們都喜歡將阿里的職業歸為他命運的罪魁禍首。然而一旦我們對這一疾病的理解深入到微觀程度——腦的某一小塊區域里的某一類囊泡的某一種微小功能異常——我們就不會那麼理所當然地覺得，這病是被拳頭砸出來的。反覆創傷確實會傷到腦，但通常是導致整體的問題，比如一直困擾美國職業橄欖球大聯盟（NFL）的創傷性腦病。