阜外醫院張宇清：ACEI與ARB孰優孰劣，漣漪再起

作者簡介：

張宇清教授

中國醫學科學院阜外醫院
新版中國高血壓指南總執筆，中國高血壓聯盟常務理事、副秘書長
《中華高血壓雜誌》、《中國醫學前沿雜誌》、JACC中文版雜誌編委

林瑩

中國醫學科學院阜外醫院 心內科 研究生

在當代高血壓藥物治療的探索過程中，降壓藥物的開發從早期的神經節阻斷劑、血管擴張劑，到後來開發的利尿劑、β受體阻滯劑，直到最新的針對腎素血管緊張素系統（RAS）的抑製劑，可以說不下十幾種類型的降壓藥物在臨床實踐中曾經或正在使用。

隨著推陳出新的進程以及與傳統治療藥物的比較研究不斷開展，也經歷了大浪淘沙的歷程，降壓藥物發展到今天，最終形成以利尿劑、β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑製劑（ACEI）和血管緊張素受體拮抗劑（ARB）為基礎的五大類降壓藥物為主的降壓藥物治療格局。

近年來國內外高血壓指南也一致強調，在為高血壓患者選擇合理的降壓藥物時，通常從患者的病理生理特點、血壓水平、靶器官受損程度、臨床合併症以及經濟承受能力等方面綜合考慮。

降壓治療只是全面心血管風險防控的切入點，通過保護靶器官,最終達到降低併發症的發生死亡的總風險的目的，基於風險和降低併發症的發生風險成為當代降壓治療的主導策略。

雖然降低總體風險在臨床工作中短時間難以觀察到，但是對每一個獨立的高血壓患者來說，卻是一個如蝴蝶效應般的存在，值得對每一個藥物進行審慎的推敲。

在JACC刊發的一篇文章^[1]中，作者從各個方面論證了ACEI和ARB的優劣，對兩者治療機制、降壓幅度、靶器官保護、強適應證和經濟等方面進行了綜合地比較，認為ARB優於ACEI。

但是，仔細閱讀文章後不難發現，作者雖然旁徵博引，但真正引證高質量的藥物之間直接比較的研究少之又少，大量的研究來自於不同時期的匯總分析，而這些匯總分析又由於不同時期的治療方案存在差異，往往在療效的評估可比性差，因此不同藥物之間的直接比較研究的結果可信程度最高，而這樣的研究用於比較ACEI和ARB對於心血管預後終點的話，也只有ONTARGET一項研究最具又說服力。

雖然這項研究入選患者並非都是高血壓患者，設計也並非無懈可擊，但其結果對高血壓治療藥物的選擇影響仍然是巨大的。即雖然從心肌梗死、腦卒中和心血管死亡的主要終點方面，ARB和ACEI組間並無明顯差異，但是從不同終點事件的影響角度看，兩組間比較心肌梗死發生ACEI組少於ARB，而ARB組腦卒中事件少於ACEI，雖然從統計學角度看組間並未達到顯著性差異的水平，但似乎又與既往的ACEI可有效減少高血壓患者心肌梗死的結果一致。

作者引證心衰事件方面特別引證ALLHAT研究，似乎又要說明ACEI並未與其他藥物比較不能減少心力衰竭的發生，殊不知，ALLHAT研究中關於心力衰竭的診斷判定飽受詬病，實為這項研究的軟肋，以此說明ACEI的短處，實在是選錯了證據。

而即使是藥物之間降壓療效和靶器官損害的研究，這類研究實際多如牛毛，選取相關證據可以信手拈來，並非難事。而從臨床角度看，比較這兩類藥物降壓強度實在意義有限，因為大部分患者都是聯合治療。

近年來比較這兩類藥物全因死亡的研究也有數項，但這些研究最多也只能是產生一些提示性信息，而並非結論。

例如，原文中也提出「兩者降低心血管事件風險相當」，這一結論主要基於2篇薈萃分析和1篇註冊登記研究。

以其中一篇發表於2011年BMJ薈萃分析^[2]為例，該研究單獨入選ARB研究（VS 安慰劑/活性藥物），並不是嚴格意義上ARB與ACEI的頭對頭比較，並在該薈萃分析結論中，也並未能得出 ARB顯著降低全因死亡、心血管死亡及心肌梗死風險的結論。

圖1 ARB對不同終點事件的影響

而既往發表的一些高質量的薈萃^[3-7]分析證實，與安慰劑相比，ACEI顯著降低全因死亡風險。2013年JACC發表了一篇薈萃分析^[8]，針對非心衰的高危人群，將ACEI與ARB分別與安慰劑進行比較，發現ACEI降低全因死亡風險，而ARB未觀察到此類效應。

圖2 ACEI和ARB對全因死亡的影響

2014年 JAMA發表的一篇薈萃分析^[9]顯示，針對糖尿病患者，與安慰劑相比，ACEi顯著降低全因死亡、CV死亡及主要CV事件風險

圖3 ACEI和ARB對糖尿病患者不同終點事件的影響

而國內學者2016年在AJKD發表的網路薈萃分析^[10]同樣顯示，對於CKD患者，與安慰劑相比，ACEI可顯著降低慢性腎病患者全因死亡風險達13%，與活性對照藥物相比，ACEI降低CKD患者的全因死亡風險31%，而ARBs無論是與安慰劑還是與活性對照葯相比，則均未觀察到類似獲益。

圖4 ACEI和ARB對CKD患者全因死亡的影響

從全因死亡的角度進行藥物的比較，有利於臨床實踐中進一步優化治療方案，這也是ACEI和ARB進行比較不可或缺的一面，或者是一種沒有辦法的辦法，目前薈萃分析依然支持ACEI降低全因死亡風險更具優勢。

雖然這樣的研究並非是來自ACEI和ARB之間直接對照的結果，但多次的薈萃分析也並未能得出相反，即ARB佔優的結論，最多如作者所言達到類似或相當。

而在遵從證據優先指導指南制訂的原則下，在多項研究中，無論是心肌梗死，還是心力衰竭方面的研究都顯示ACEI具有無可撼動的地位的同時，ARB這個在開發之初被寄予取代前者的藥物，無論是因為生不逢時，抑或其他什麼原因，最終沒能證明比ACEI更能減少心腦血管事件，而指南的推薦，也只能遵循這樣的原則，即ARB並非是取代ACEI的藥物。

綜上所述，高血壓藥物的研發歷程總是歷經風雨，無論是1990年代的鈣通道阻滯劑的增加心血管事件的風波，抑或是本世紀初ARB的導致心肌梗死或腫瘤增加的風波，通過深入分析和探索研究，能夠證明這些藥物的有效性和安全性。而此次關於ARB取代ACEI的分析文章，也不過是在爭議的長河中產生一些漣漪而已，最終也不能改變什麼。

參考文獻

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[9] Cheng J, Zhang W, Zhang X, et al. Effect of Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors and Angiotensin II Receptor Blockers on All-Cause Mortality,Cardiovascular Deaths, and Cardiovascular Events in Patients With DiabetesMellitus: A Meta-analysis. JAMA Intern Med, 2014, 174(5): 773-785.

[10] Xie X, Liu Y, Perkovic V, et al. Renin-Angiotensin System Inhibitors and Kidney and Cardiovascular Outcomes in Patients With CKD: A Bayesian Network Meta-analysis of Randomized Clinical Trials.Am J Kidney Dis, 2016, 67(5):728-741.

轉載：請標明「中國循環雜誌」

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