TIPS術後短期總膽紅素顯著升高的相關因素分析及其對生存預後的影響
陳斯良，胡朋，林志鵬，等．TIPS術後短期總膽紅素顯著升高的相關因素分析及其對生存預後的影響［J/CD］．中華介入放射學電子雜誌，2018，6（1）：40-45.
【摘要】目的： 探討經頸靜脈肝內門腔靜脈分流術（TIPS）後短期總膽紅素顯著升高的相關因素，觀察術後短期總膽紅素顯著升高對患者長期生存預後的影響。方法選取2009年1月—2015年12月我院收治的因肝硬化門靜脈高壓失代償接受TIPS治療的患者202例。根據術後短期內是否出現總膽紅素顯著升高分為兩組：A組為總膽紅素未顯著升高組106例，B組為總膽紅素顯著升高組96例。採用單因素分析及多元非條件Logistic回歸模型分析TIPS術後短期總膽紅素顯著升高的相關影響因素，並通過長期隨訪對比分析兩組患者術後的生存預後。結果：202例患者均成功建立肝內門腔支架分流道。門靜脈壓力從術前的（24.2±5.1）mmHg降至（14.6±4.3）mmHg，差異有統計學意義（t=17.33，P
【關鍵詞】肝硬化門靜脈高壓；經頸靜脈肝內門腔分流術；總膽紅素；相關因素；生存預後
門靜脈高壓症主要是由各種原因所致的肝硬化引起的，常見的癥狀有胃底食管靜脈曲張、腹水、脾功能亢進等。經頸靜脈肝內門腔靜脈分流術（transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS）指在門靜脈與下腔靜脈之間建立分流道以降低門靜脈壓力，能有效地控制門靜脈高壓及其併發症，具有微創、適應證廣、併發症少、恢復良好等特點[1]。隨著聚四氟乙烯覆膜支架的應用，術後分流道的通暢率提高，TIPS臨床應用越來越廣泛。但是TIPS術後大部分患者肝功能在短期內會受到損害，這可能與術中機械性損傷以及術後門靜脈血分流有關[2]。總膽紅素是反映肝功能的重要指標之一，既往有多篇文獻報道TIPS術前總膽紅素水平可作為術後患者生存狀況的預測因素，且術後早期總膽紅素較術前顯著升高[3-5]。但關於術後早期膽紅素升高的影響因素研究尚少，本研究通過對我院因肝硬化門靜脈高壓失代償期接受TIPS治療的202例患者的臨床資料進行分析，主要探討影響TIPS術後短期內總膽紅素升高的相關因素，並觀察其升高是否會影響患者的長期生存預後。
資料與方法
一、臨床資料
選取2009年1月—2015年12月我院收治的因肝硬化門靜脈高壓失代償期接受TIPS治療的患者202例。其中男149例，女53例，年齡19~81歲，平均（50.7±12.2）歲；術前癥狀分別為食管胃底靜脈重度曲張伴破裂大出血169例，頑固性腹水33例；術前肝功能Child-Pugh評分為5~12分，平均（7.15±1.12）分，其中A級73例，B級119例，C級10例。納入標準：（1）肝硬化門靜脈高壓症患者，包括食管胃底靜脈曲張破裂大出血和（或）頑固性腹水。其中食管胃底靜脈曲張破裂大出血的定義為：單次嘔血性液體最大量超過300 ml，胃鏡或上消化道鋇餐檢查證實食管或胃底靜脈中重度以上曲張。頑固性腹水的定義為：肝硬化腹水對限鹽及大劑量利尿劑（螺內酯400 mg/d，呋塞米160 mg/d）耐受或無反應者；（2）患者年齡≥18 周歲；（3）排除膽汁淤積性肝硬化、溶血性疾病等；（4）無心、肺、腎功能重度不全；（5）無肝癌和其他惡性腫瘤性疾病；（6）無嚴重廣泛性的門靜脈血栓（>50%的門靜脈堵塞）和門靜脈海綿樣變。
二、TIPS手術操作
手術過程參照TIPS臨床技術指南[6]。主要步驟如下：消毒右側頸部並穿刺右頸內靜脈成功後，將TIPS穿刺系統RUPS-100（美國Cook公司）引入肝靜脈，在X線透視引導下選擇適當位置及角度穿刺門靜脈成功後，行直接門靜脈造影並測量壓力；然後使用球囊導管（美國Cook公司）擴張肝實質穿刺道。根據肝靜脈與門靜脈的距離定位準確後先後釋放覆膜支架裸支架（E-luminexx和Fluency Plus，美國Bard公司），再次使用球囊擴張支架分流道；最後再次造影並複測門靜脈主幹壓力。對造影顯示有明顯曲張的胃冠狀靜脈及所屬食管胃底靜脈者，將導管插入胃冠狀靜脈等側支血管，並採用相應直徑大小的栓塞彈簧鋼圈（美國Cook公司）行曲張靜脈栓塞術，直至造影顯示胃冠狀靜脈及所屬食管胃底靜脈完全閉塞或明顯減慢。支架直徑均選擇8 mm；測量肝靜脈與下腔靜脈匯合點到門靜脈刺點的距離再加上1 cm，作為覆膜支架的長度；在覆膜支架基礎上加2 cm作為裸支架長度；先放置裸支架，要求遠心端置入門靜脈內2 cm，近心端達肝靜脈與下腔靜脈匯合點；覆膜支架放置時遠心端保留門靜脈內的2 cm裸支架，近心端與裸支架近似平齊即可。
三、圍手術期處理
患者術前完善相關檢驗檢查，包括血常規、肝功能、腎功能、心功能以及凝血功能等，術前影像學檢查明確肝硬化門靜脈高壓診斷，同時了解門靜脈系統和肝靜脈的空間關係，以及是否存在廣泛性血栓，並排除肝臟腫瘤。曲張靜脈破裂出血患者均給予質子泵抑製劑、生長抑素等藥物進行抑酸、止血治療，使用門冬氨酸鳥氨酸預防肝性腦病（hepatic encephalopathy,HE），同時積極補液、輸血，糾正或預防休克。頑固性腹水患者可補充人血白蛋白，使用利尿葯，若腹水量較多可行腹腔穿刺引流。患者術後第3天、第7天常規行實驗室檢查。對於術前血小板>80×109/L的患者行抗血小板聚集治療（波立維：75 mg/次，1次/d，療程為6個月）。所有患者術後服用乳果糖（15 ml/次，2～3 次/d）、控制蛋白質攝入量以預防HE，同時行對症保護肝功能治療。
四、隨訪
患者於術後第1、3、6、12個月定期門診隨訪複查，了解患者有無門靜脈高壓癥狀加重或複發，常規行實驗室檢查、彩色多普勒超聲檢查以了解患者肝腎功能及分流道通暢情況。此後每年隨訪1次，獲取中遠期生存情況及併發症發生情況。失訪病例以最後一次複查時間作為隨訪終點。
五、患者分組設定
術後短期內總膽紅素顯著升高定義為TIPS術後1周內總膽紅素為術前的2倍；根據術後早期是否出現總膽紅素升高分為兩組：A組106例為總膽紅素未顯著升高組，B組96例為總膽紅素顯著升高組。
六、統計學方法
用SPSS20.0軟體進行統計學分析。計量資料用均數±標準差（±s）表示，計數資料用率和百分比表示。總膽紅素未顯著升高組和總膽紅素顯著升高組的臨床指標比較採用χ2檢驗或t檢驗，將兩組比較得來差異有統計學意義的指標納入多元非條件logistic回歸分析，分析影響TIPS術後短期總膽素顯著升高的相關因素。採用Kaplan-Meier檢驗分析TIPS術後短期總膽素顯著升高與否對術後分流道通暢率、HE發生率及生存率的影響。以P
結 果
一、TIPS治療後的臨床效果
202例患者均成功建立肝內門腔支架分流道。門靜脈壓力術前為（24.2±5.1）mmHg，術後為（14.6±4.3）mmHg，差異有統計學意義（t=17.33，P＜0.01）。術後隨訪時間為4～92個月，平均為（38.22±19.43）個月。因上消化道出血為主進行治療的患者，癥狀均得到及時控制；3例患者術後1周內死亡，其中1例為急性肝功能衰竭，2例為上消化道再出血搶救無效。4例患者上消化道再出血經內科治療（口服抑制胃酸和止血藥物）後停止。6例患者術後1周內出現重度HE（III-IV級），予限制蛋白質攝入、服用乳果糖、清潔灌腸等處理後癥狀減輕或消失；2例患者術後腹水無減少，補充白蛋白及使用利尿劑後腹水明顯減少。
二、術後總膽紅素顯著升高情況
TIPS術前總膽紅素為（23.27±18.67）μmol/L，術後2周升至（36.52±28.17）μmol/L，差異有統計學意義（t=6.461，P＜0.01）。術後 1周內總膽紅素顯著升高有96例，發生率約為47.5%（96/202）。
三、總膽紅素未顯著升高組和顯著升高組的臨床資料比較
B組患者的年齡、術前總膽紅素、術前Child-Pugh評分、肝內支架分流道長度均高於A組，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組的門靜脈高壓病因、門靜脈穿刺位置、術後門靜脈分支顯影情況以及分流道支架類型比例差異也均有統計學意義（P＜0.05），見表1。
表1 A組和B組的臨床資料比較
四、術後短期總膽紅素顯著升高的多元非條件logistic回歸分析
以術後短期總膽紅素為應變數（Y，未顯著升高即A組=0，顯著升高即B組=1），以表1中的變數及術前肝性腦病、術前白蛋白、術前凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、術前國際標準化比率（international normalized ratio，INR）、術前肌酐、術前終末期肝病模型（model for end-stage liver diease,MELD）評分、門靜脈血栓情況等為自變數（X，其中數值變數以原始數值納入，分類變數的具體賦值見表2），進行多元非條件logistic回歸分析，結果示術前總膽紅素高、術前Child-Pugh評分高、肝內支架分流道長度長為術後短期內總膽紅素顯著升高的危險因素（OR 值分別為 10.414、5.744、6.243，P＜0.01），術後門靜脈分支顯影支數越多為術後短期內總膽紅素顯著升高的保護因素（OR=0.434，P＜0.05），見表3。
表2 Logistic回歸分析中分類變數的賦值表
表3 多元非條件Logistic回歸分析結果
五、術後隨訪結果
1.分流道通暢率：隨訪期間兩組支架分流道累積狹窄率為25.2%（51/202），其中A組為27.4%（29/106），B 組為 22.9%（22/96）。Kaplan-Meier分析顯示TIPS術後兩組分流道累積通暢率差異無統計學意義（χ2=0.02，P=0.887），見圖1。臨床表現為門靜脈高壓癥狀複發及彩超檢查提示支架內無血流信號。支架分流道狹窄原因包括支架打折成角、血栓形成、假性內膜增生。51例狹窄患者中44例患者行TIPS原位復通；3例行平行TIPS術；2例採用內科治療後癥狀緩解或消除；2例搶救無效死亡。上述44例復通患者中，隨訪期間出現二次狹窄2例，次級分流道通暢率為95.5%（42/44）。
2.HE發生率：隨訪期間兩組累積HE發生率為31.7%（64/202），其中 A 組為 34.0%（36/106），B 組為29.2%（28/96）。Kaplan-Meier分析顯示TIPS術後兩組的HE累積發生率無統計學差異（χ2=0.016，P=0.898），見圖 2。64 例發生 HE 患者中、輕度（I、II期）51例，經內科治療後均明顯緩解，但癥狀仍反覆出現，需不定期內科處理；重度（III、IV期）13例，經內科處理部分患者癥狀緩解，其中2例治療無效死亡。
圖1 Kaplan-Meier分析顯示兩組分流道累積通暢率差異無統計學意義（χ2=0.02，P=0.887）
圖2 Kaplan-Meier分析顯示兩組未發生HE比例差異無統計學意義（χ2=0.016，P=0.898）
3.病死率：隨訪期間兩組的累積病死率為20.8%（42/202），其中 A 組為 16.0%（17/106），B 組為26.0%（25/96）。Kaplan-Meier分析顯示TIPS術後A組累積生存率高於B組，具有統計學差異（χ2=4.528，P=0.033），見圖3。其中31例（A組14例，B組17例）死於終末期肝病伴多器官功能衰竭，9例（A組3例，B組6例）死於上消化道再出血搶救無效，2例（均為B組）死於重度HE治療無效；隨訪期間3例死於心腦血管疾病，未納入以上病死率計算。
圖3 Kaplan-Meier分析顯示TIPS術後短期內總膽紅素未顯著升高組的生存率高於顯著升高組（χ2=4.528，P=0.033）
討 論
TIPS能有效的控制門靜脈高壓及其併發症，止血效果明顯，然而患者生存率並未得到提高[7-8]。隨著嚴重門靜脈高壓相關併發症得到有效控制，肝功能衰竭成為終末期肝硬化患者TIPS術後的主要死亡原因。TIPS術後大多數患者肝功能受到損害，因此，如何改善患者TIPS術後的肝功能及生存狀況，是目前肝硬化門脈高壓治療需要解決的問題。總膽紅素是反映肝功能的重要指標之一，既往有多篇文獻報道TIPS術前總膽紅素水平可作為術後患者生存的預測因素[3-5]，且患者在TIPS術後短期內總膽紅素升高更為顯著，但對其術後早期顯著升高的影響因素研究尚少。本研究結果顯示，術前總膽紅素水平較高、術前Child-Pugh評分高、肝內支架分流道長度長是術後短期內總膽紅素升高的危險因素，術後門靜脈分支顯影支數多是保護因素。
術前總膽紅素水平及Child-Pugh評分較高均提示患者肝功能及肝臟儲備相對較差[9-10]，當受到TIPS術中機械性損傷及術後門靜脈血分流的影響後，肝功能更容易受到損傷，相應的肝臟代謝功能也會受到影響，因此，術後短期內容易出現膽紅素顯著升高現象。
肝內支架分流道長度較長者，容易出現TIPS術後短期內總膽紅素顯著升高。分析原因有可能是肝實質內覆膜支架會阻斷部分肝內膽管，導致部分膽汁無法排泄，相應的總膽紅素也會隨之升高，而肝內支架越長，則越容易出現上述情況。
若術後門靜脈分支顯影情況良好，尤其是門靜脈左右分支均顯影，則不容易出現TIPS術後短期內總膽紅素顯著升高。TIPS術中建立覆膜支架門腔分流道，會導致部分門靜脈血直接進入腔靜脈，而進肝血流減少，從而導致肝功能損傷[11-12]。建立覆膜支架分流道後造影，若門靜脈左右分支均顯影，提示保留部分進肝血流，則術後肝功能損傷相對較小。若門靜脈左右分支均不顯影，提示門腔分流量較多，一方面分流使肝功能損傷，另一方面間接膽紅素不能被肝臟合成而直接排泄，最終導致總膽紅素升高。
對入組患者進行長期隨訪結果顯示術後短期內總膽紅素升高與否對術後累積分流道通暢率及HE發生率無統計學差異，而對術後長期生存率則有顯著差異，其中術後短期總膽紅素顯著升高組比未顯著升高組患者的累積生存率低。術後短期總膽紅素顯著升高，一方面提示術後肝功能損傷，另一方面則提示門腔分流量較大，則術後長期較容易出現終末期肝功能衰竭。A、B兩組術後終末期肝功能衰竭死亡率分別為82.4%（14/17）及68.0%（17/25），由此可見術後短期總膽紅素顯著升高者更容易出現術後肝功能衰竭。
參考文獻（略）
