蔣爭凡組Immunity揭示錳離子抵禦DNA病毒入侵的新機制

撰文/編輯 | 蓁 灼

在外源病毒感染時，宿主細胞通過模式識別受體（pattern recognition receptors , PRRs）感知病毒並作出應答反應【1】。對於胞質DNA受體，環狀GMP-AMP合成酶（Cyclic GMP-AMP (cGAMP) synthase ,cGAS）可以識別雙鏈DNA併產生第二信使cGAMP，CGAMP通過結合干擾素刺激因子（STimulator of INterferon Genes，STING），激活轉錄因子IRF3/IRF7的表達並誘導細胞因子，如I型干擾素（type I IFN）及干擾素誘導基因（interferon-stimulated genes ,ISGs）等的產生，由此建立細胞內抗病毒狀態【2】。

過渡金屬，包括鐵（Fe）、錳（Mn）、銅（Cu）、鋅（Zn）等，對於生物功能的完整發揮至關重要。生物體內約有30%的酶其功能發揮依賴於金屬輔助因子【3】。錳元素（Manganese，Mn）在哺乳動物組織中廣泛存在，參與了包括發育，生殖，神經功能維持及免疫調控等多種生理活動中【4,5】。錳元素通過調控眾多依賴於Mn的酶，例如氧化還原酶，異構酶，水解酶等來發揮功能。雖然錳元素被發現存在於宿主-病原體相互作用中【6】，但其在固有免疫系統中發揮的作用目前仍未有研究報道。

4月10日，北京大學蔣爭凡課題組在Immunity雜誌發表了題為「Manganese Increases the Sensitivity of the cGAS-STING Pathway for Double-Stranded DNA and Is Required for the Host Defense against DNA Viruses」的研究論文，揭示了Mn2+通過提高DNA感受器cGAS及下游結合蛋白STING的敏感性從而幫助宿主抵禦DNA病毒的入侵。該研究不僅發現Mn2+可以直接與cGAS相互作用並增強其酶活特性，使得在低濃度的dsDNA中也可產生第二信使cGAMP，也證實了Mn2+提升STING的活性是通過增強cGAMP-STING的結合能力來實現的。因此，本研究為過渡金屬元素參與的宿主免疫調控提供了新觀點。

在這項研究中，研究人員首先發現在不同的培養條件下細胞產生的抗病毒能力不同。為了探究這一觀點，研究人員篩選了細胞培養基中的基礎成分，並發現MnCl2培養的THP1細胞對於病毒的刺激有較強的免疫應答發生，同時，小鼠體內注射MnCl2後也可抵禦病毒的入侵。 進一步地，研究人員發現，體內Mn2+的釋放主要來源於線粒體，內質網和高爾基體等細胞器，Mn2+在外源感染不存在的情況下也可以激活I型干擾素的產生。因此，Mn2+在體內和體外水平都可作為宿主固有免疫系統的激活劑。

從機制上來看，Mn2+激活宿主固有免疫是通過cGAS-STING信號通路實現的。Mn2+可通過直接與cGAS相互作用從而增強dsDNA的結合效率，且Mn2+與Mg2+都結合在cGAs相同的位點上，但Mn2+的結合效率更高。同時，Mn2+可促使宿主細胞在低濃度dsDNA存在的條件下激活cGAS-STING信號通路並誘導I型干擾素的產生，而線粒體DNA（mitochondrial DNA, mtDNA）則未參與到cGAS-STING信號通路的激活。最後，研究人員在小鼠實驗中證實，缺乏Mn2+的小鼠在病毒刺激條件下具有更高的致死率，且Mn2+的確是通過cGAS-STING信號通路來幫助宿主抵禦DNA病毒的入侵。

總的來說，該研究的一大亮點是首次發現Mn2+可參與宿主的固有免疫調控，且在生理狀態下也能激活cGAS-STING信號通路抵禦外源dsDNA的入侵，充分闡明了過渡金屬維持宿主生理活動正常進行的重要作用。但同時研究人員也指出，Mn的大量聚集可能會引起中樞神經系統疾病（因Mn可被大腦與脊髓吸收）。因此，針對Mn的療法的實現需謹防中樞神經系統中免疫因子的激活。

值得一提的是，最近半月，中國科學家在Immunity雜誌上發表了4篇研究論文（另三篇為清華大學董晨兩篇，中科院生物物理所范祖森一篇），其中兩篇就是關於cGAS-STING信號通路的，可見該通路目前仍然是免疫學領域非常瘦關注的研究方向。（Immunity丨范祖森組揭示新型環狀RNA維持造血幹細胞靜息態的機制）

參考文獻

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