北大醫學近期科研成果掃描

最新 04-12

編者按

在雙一流的建設元年2017年，北大醫學科研工作成果累累，取得了一系列創新性的科學研究成果，北大醫學的專家學者在Science、Lancet、JAMA、Cell、NEJM等世界頂級學術期刊里發表多篇論文。2018年伊始，北大醫學又產生了哪些亮眼的科研成果？北醫官微將開設科研成果掃描欄目，優秀學術科研成果為你呈現……

研究內容

發表期刊

北京大學第三醫院血管醫學研究所張幼怡教授團隊在交感神經系統過度激活所致心臟損傷機制研究中的重要成果。

《European Heart Journal》

北京大學公共衛生學院王海俊教授團隊首次發現孕期暴露於超細顆粒物對早產發生的影響。

《JAMA Pediatrics》

北京大學基礎醫學院生理與病理生理系孔煒教授關於同型半胱氨酸直接結合併激活血管緊張素2受體1加重血管損傷的研究。

《Nature Communications》

北京大學神經科學研究所張瑛副教授、王韻教授課題組的研究成果，該研究找到了一種抑制炎症痛敏行為的新分子——KChIP3/DREAM/Calsenilin。

《The Journal of Neuroscience》

北京大學基礎醫學院生理與病理生理系孔煒教授和免疫系王應教授合作的新的脂肪因子FAM19A5通過S1PR2受體抑制血管損傷後新生內膜形成的研究。

《Circulation》

北京大學第三醫院喬傑院士與李默研究員的最新研究成果： Poly(ADP-ribose)介導小鼠卵母細胞的非對稱分裂。

《Cell Research》

北京大學第六醫院暨國家精神心理疾病臨床醫學研究中心岳偉華、張岱教授團隊關於CAPOC研究的主要結果。

《Lancet Psychiatry》

詳細內容請看下面介紹

1月

白介素18剪切活化啟動beta腎上腺素受體過度激活所致心臟炎症及纖維化

-IL-18 cleavage triggers cardiac inflammation and fibrosis upon beta-adrenergic insult-

張幼怡肖晗

2018年1月1日，《European Heart Journal》發表了北京大學第三醫院血管醫學研究所張幼怡教授團隊在交感神經系統過度激活所致心臟損傷機制研究中的重要成果。肖晗副研究員與李昊博士為該文章的共同第一作者。

北京大學醫學部

2018年1月1日

急性beta-腎上腺素受體過度激活促發心臟炎症反應和纖維化的模式圖及治療策略

文章簡介

急性應激狀態下，交感神經系統過度激活可促發和加重心血管疾病包括冠心病和應激性心肌病等。β-腎上腺素受體激活引起的炎症反應參與了應激性的心臟損傷，但其具體機制並不清楚。臨床上，β-腎上腺素受體阻滯劑常用於治療這些心血管疾病，但由於其負性肌力等副作用，使相當一部分患者並不能從中獲益。因此，理想的治療方案應該是阻斷交感/β-腎上腺素受體下游有害的信號通路而保留其介導的生理功能，這是臨床一直關注的熱點問題。

該研究充分分析了在急性β-腎上腺素受體激活後，心臟炎症因子表達和心臟組織結構和功能的動態變化過程。研究發現，急性β-腎上腺素受體激活後，心肌細胞特異的炎性小體快速活化，引起IL-18剪切激活，後者是促發心臟細胞因子瀑布反應和巨噬細胞浸潤，並導致心肌損傷和功能減低的關鍵因子。交感過度激活的急性胸痛患者也伴隨著外周血IL-18水平的升高。該研究還進一步明確了阻斷應激性心臟損傷的治療窗口，即在交感過度激活發生後，儘早使用IL-18中和抗體，即可阻斷β-腎上腺素受體過度激活引起的心臟炎症反應和心臟重構。值得注意的是，抑制IL-18活性只選擇性地抑制有害的炎症反應而不像β受體阻滯劑那樣抑制心臟收縮功能。IL-18有望成為應激性心臟損傷的新治療靶點。該項研究得到了國家自然科學基金、國家基礎研究計劃和北京大學第三醫院臨床重點項目青年基金的資助。該研究充分發揮臨床醫院的科研優勢，研究成果體現了基礎研究應積極與臨床結合併向臨床轉化的策略。

作者簡介

責任作者：張幼怡，研究員，博士生導師。

長期從事腎上腺素受體與心血管疾病發病機制的研究，主要研究交感-腎上腺素受體系統在引起心臟炎症、心臟肥厚和心肌纖維化中病理機制。利用單分子檢測技術，研究腎上腺素受體在細胞內的轉運、信號傳遞及其生物學意義。

共同第一作者：肖晗副研究員

畢業於北京大學醫學部，美國加州大學河濱分校博士後，現為北京大學第三醫院血管醫學研究所副研究員。

孕期超細顆粒物的長期暴露與早產有關

-Association of Long-term Exposure to Airborne Particulate Matter of 1 μm or Less With Preterm Birth in China-

王海俊

2018年1月2日，兒童健康領域國際知名期刊《JAMA Pediatrics》以網頁封面論文形式在線發表北京大學公共衛生學院王海俊教授團隊首次發現孕期暴露於超細顆粒物（particular matter with aerodynamic diameters ≤1 μm, PM1）對早產發生影響的研究成果。

北京大學醫學部

2018年1月2日

文章簡介

這項研究是王海俊教授團隊與國家衛生計生委科學技術研究所馬旭教授團隊、澳大利亞莫納什大學和美國約翰霍普金斯大學專家合作，基於2013-2014年國家免費孕前優生健康檢查的婦幼健康大數據，建立了約130萬人的出生隊列，並根據衛星遙感數據、地面監測站數據、土地利用數據和氣象數據推算每個孕婦暴露的PM1濃度，分析發現孕早期、中期、晚期以及整個孕期的PM1暴露每增加10微克/立方米，分別導致早產的發生風險增加7%、10%、4%和9%；高污染地區（PM1濃度大於52微克/立方米）與低污染地區（PM1濃度小於34微克/立方米）相比，孕產婦發生早產的風險增加36%；研究還發現30歲以上、農民、懷孕前超重或肥胖以及秋季懷孕的孕婦更容易受到PM1的不良影響。到目前為止，包括中國在內的許多國家制定了可吸入顆粒物和細顆粒物（PM2.5）的空氣質量標準，但是還沒有國家或地區制定關於PM1的空氣質量標準。這項研究首次為大氣污染物相關標準及公共衛生政策的制定提供了重要依據，對於採取有效措施減少空氣污染對孕婦發生早產的風險也有實用價值。

作者簡介

王海俊，教授，博士生導師，北京大學公共衛生學院婦幼衛生學系主任。

主要研究方向：兒童肥胖及相關疾病的流行規律、發病機制（遺傳易感性與環境危險因素）與預防控制策略研究。主持國家級和省部級科研項目10項。以第一/通訊作者發表學術論文102篇，其中SCI論文46篇。獲批實用新型專利1項，出版主編著作3部。

同型半胱氨酸直接結合併激活血管緊張素2受體1從而加重血管損傷

-Homocysteine directly interacts and activates the angiotensin II type I receptor to aggravate vascular injury.-

孔煒

2018年1月2日，《Nature Communications》（《自然·通訊》）雜誌上在線發表了北京大學基礎醫學院生理與病理生理系的孔煒教授和山東大學生物化學與分子生物學系孫金鵬教授合作的同型半胱氨酸直接結合併激活血管緊張素2受體1從而加重血管損傷的論文。

北京大學醫學部

2018年1月2日

同型半胱氨酸直接結合AT1受體激活下游Gq及β-arrestin 2信號

文章簡介

腹主動脈瘤是與高血壓相關的高度致死的心血管疾病，目前尚無有效的藥物治療方法。同型半胱氨酸（Hcy）為蛋氨酸代謝的中間產物。由於遺傳和飲食因素影響，中國人高血壓人群中75%合併高同型半胱氨酸血症（Hcy≥15μM），高同型半胱氨酸血症是多種心血管疾病的危險因素。

孔煒教授課題組之前發現高同型半胱氨酸血症是腹主動脈瘤新的危險因素，可被葉酸反轉。其機制可能通過外膜炎症、NADPH氧化酶、去泛素化酶CYLD等機制加重腹主動脈瘤。在本課題中，孔煒教授和張金鵬教授課題組通力合作，進一步通過腹主動脈瘤模型及AT1基因敲除小鼠、受體同位素結合實驗、受體構象、計算機分子對接、分子動力學等研究手段，發現Hcy在病理濃度可通過鹽橋和二硫鍵的形式分別結合AT1受體的Arg167和Cys289位點，通過正構和變構調節激活AT1受體及其下游的信號通路，其激活AT1受體的位點和方式與其經典配體Ang II有所不同。阻斷AT1受體（如通過AT1敲除小鼠或AT1受體拮抗劑ARB沙坦類藥物）可取消高同型半胱氨酸對腹主動脈瘤的加重作用，而抑制Ang II合成（如使用ACEI類藥物）則不能。該研究為高同型半胱氨酸血症相關大血管損害防治提供了新的思路。

作者簡介

孔煒，教授，博士生導師，北京大學基礎醫學院生理與病理生理系主任。

主要研究方向：基質微環境與重大心血管疾病的發病機制。

2月

KChIP3蛋白氨基端31-50位氨基酸片段介導了KChIP3-TRPV1的相互作用並發揮減輕大鼠炎症痛敏行為的效應

-KChIP3 N-Terminal 31-50 fragment mediates its association with TRPV1 and alleviates inflammatory hyperalgesia in rats-

張瑛

2018年2月14日，美國神經科學會會刊《The Journal of Neuroscience》發表了北京大學神經科學研究所張瑛副教授、王韻教授課題組的研究成果，該研究找到了一種抑制炎症痛敏行為的新分子——KChIP3/DREAM/Calsenilin。

北京大學醫學部

2018年2月14日

文章簡介

KChIP3/DREAM/Calsenilin（以下簡稱KChIP3）是一種在神經系統高表達的鈣感受蛋白，隸屬NCS（neuronal calcium sensor）家族。但與一般的鈣感受蛋白不同，KChIP3表現出顯著的多功能特性，如位於胞核，可調節基因轉錄；位於胞漿，可與presenilin等作用；位於胞膜，可與Kv4等通道作用，對它的多重命名也體現了其多功能特性。既往研究集中在KChIP3在中樞的功能，該研究對KChIP3在外周感覺神經元中的功能進行了探討。結果表明，KChIP3與傷害性熱感受的關鍵分子——Ca2+通透的TRPV1（transient receptor potential vanilloid 1）在背根神經節中有共定位，並且KChIP3氨基端31-50位氨基酸與TRPV1胞內N端和C端均有直接的結合，其效應為抑制TRPV1膜表達和減少TRPV1介導的Ca2+內流。TAT序列引導的可穿膜肽TAT-31-50也表現出顯著抑制TRPV1通道介導Ca2+內流的效應，並且經鞘內注射給葯後，可減輕炎症痛模型大鼠的熱痛敏行為，改善其異常步態。由於在課題組通過CRISP/CAS9構建的kcnip3-/-大鼠中，仍然可以檢測到TAT-31-50的鎮痛效應，因此TAT-31-50抑制TRPV1受體功能的效應並不依賴於內源性KChIP3。總之，該研究揭示了KChIP3分子一種新的作用蛋白——TRPV1，證明KChIP3的外周鎮痛作用依賴於其對TRPV1膜表達的抑制，同時構建了一種具有鎮痛作用的穿膜肽TAT-31-50，具有潛在的臨床應用價值。

作者簡介

張瑛，副教授，碩士生導師。

主要研究方向：痛覺調製和疼痛慢性化的生物學機制，主持國家自然科學基金面上項目、北京市高等學校青年英才計劃、教育部新教師基金等多項基金。

新的脂肪因子FAM19A5通過S1PR2受體抑制血管損傷後新生內膜形成

-A Novel Adipokine, FAM19A5, Inhibits Postinjury Neointima Formation Through Sphingosine-1-Phosphate Receptor 2.-

孔煒王應

2018年2月16日在《Circulation》（《循環》）雜誌上在線發表了北京大學基礎醫學院生理與病理生理系的孔煒教授和免疫系王應教授合作的新的脂肪因子FAM19A5通過S1PR2受體抑制血管損傷後新生內膜形成的論文。

北京大學醫學部

2018年2月16日

文章簡介

肥胖已成為全球性的健康問題，可以加重多種心血管疾病，如動脈粥樣硬化、冠心病、高血壓等，但其中機制尚不明確。脂肪組織不僅是能量儲存器官,也是重要的內分泌器官,可通過自分泌與旁分泌方式分泌多種脂肪因子，參與或調控心血管疾病的發生與發展。我們的研究發現了一種新的具有血管保護作用的脂肪因子FAM19A5，通過旁分泌或內分泌方式，作用於血管平滑肌細胞上的一種G蛋白偶聯受體S1PR2,抑制血管損傷後的新生內膜形成。而血管損傷後新生內膜的形成是動脈粥樣硬化及血管支架術後再狹窄的重要病理過程。在肥胖時，FAM19A5生成減少，從而促進了血管損傷後新生內膜形成的進一步增厚。

在本課題中，孔煒教授和王應教授課題組通力合作，篩選出一種新的分泌蛋白FAM19A5，並意外發現它是一種新的脂肪因子，利用人體脂肪組織和肥胖動物模型證實其在肥胖時表達下降。通過建立脂肪組織特異性轉基因小鼠及血管損傷模型，她們發現脂肪組織來源的FAM19A5顯著抑制抑制血管損傷後的新生內膜形成。進一步通過生物信息學分析、放射性配受體結合實驗、鈣流和受體內化等一系列工作，篩選並證明了G蛋白偶聯受體S1PR2為FAM19A5在血管平滑肌上的受體；脂肪因子FAM19A5可以激活血管平滑肌細胞上S1PR2下游的G12/13-RhoA信號通路，從而抑制血管平滑肌細胞的增殖/遷移及後續血管損傷後的新生內膜形成。該研究揭示了介導脂肪—血管對話的重要調節物質，為肥胖相關的心血管疾病防治提供了新的潛在治療靶點。

作者簡介

孔煒，教授，博士生導師，北京大學基礎醫學院生理與病理生理系主任。

主要研究方向：基質微環境與重大心血管疾病的發病機制。

王應，教授，博士生導師。

北京大學醫學部免疫學系獲博士學位。現任北京大學醫學部免疫學系（衛生部重點實驗室）、北京大學人類疾病基因研究中心教授。主要研究方向：以全基因組人類蛋白編碼基因資料庫為背景，從事原創發現人類新趨化細胞因子，揭示其功能和作用機制，及其相關的自主創新藥物的研發。

Poly(ADP-ribose)介導小鼠卵母細胞的非對稱分裂

-Poly(ADP-ribose) mediates asymmetric division of mouse oocyte-

喬傑李默

2018年2月20日，Cell Research期刊在線發表了北京大學第三醫院喬傑院士與李默研究員的最新研究成果：「Poly(ADP-ribose) mediates asymmetric division of mouse oocyte」 (Poly(ADP-ribose)介導小鼠卵母細胞的非對稱分裂）。

北京大學醫學部

2018年2月20日

文章簡介

該研究首次揭示了poly(ADP-ribose)在卵母細胞非對稱分裂中的作用機制。非對稱分裂是哺乳動物雌性配子特有的分裂方式，即產生一個小體積的極體與一個大體積的卵母細胞。非對稱分裂使得卵母細胞保存了絕大部分的母源物質，是其後受精與早期胚胎髮育的物質基礎，對受精卵和早期胚胎質量具有重要影響。Poly(ADP-ribose)是一類重要的小分子多聚物，在體內由PARP催化合成。在過去的二十年，poly(ADP-ribose)一直被認為主要在DNA損傷等應激條件下才生成並發揮作用。在此項研究中，喬傑院士和李默研究員首次發現，在生理條件下，哺乳動物卵母細胞的皮質區（細胞膜下）含有豐富的poly(ADP-ribose)，且功能獨立於DNA損傷應激反應。Poly(ADP-ribose)與紡錘體一極伸出的放射性微管相結合，拉動紡錘體向皮質區移動，實現了紡錘體的非對稱定位以及卵母細胞的非對稱分裂。這項研究開啟了poly(ADP-ribose)在生殖生物學中的研究歷程，同時也為臨床評估卵母細胞質量、未來基因干預改善卵母細胞體外培養成功率提供了全新策略。北京大學第三醫院喬傑院士、李默研究員為該論文的共同通訊作者；北京大學第三醫院博士後解炳騰與博士張露為該論文的並列第一作者。該項研究受科技部重點研發專項、國家自然科學基金「創新群體」、國家「千人計劃」青年千人項目資助。

作者簡介

喬傑，醫學博士，教授，博士生導師，主任醫師，中國工程院院士。

一直從事婦產科及生殖健康相關的臨床與基礎研究工作，從遺傳學、表觀遺傳學角度對人類早期胚胎髮育機制進行了深入的研究，將基礎研究成果成功應用於臨床上胚胎植入前遺傳學診斷；揭示疑難不孕症發病機制，優化輔助生殖技術方法，提高疑難不孕患者治療成功率。

李默，研究員，博士生導師。

2015年至今在北京大學第三醫院生殖中心擔任研究員。國家「千人計劃」青年千人，國家自然科學基金「優青」，北京市「青年拔尖人才」，北京大學「百人計劃」。

3月

藥物基因組學研究發現抗精神病葯療效個體差異的5個新型易感基因

-Five novel loci associated with antipsychotic treatment response in patients with schizophrenia: a genome-wide association study-

岳偉華

2018年3月1日，Lancet子刊《Lancet Psychiatry》發表了北京大學第六醫院暨國家精神心理疾病臨床醫學研究中心岳偉華、張岱教授團隊CAPOC研究的主要結果，該研究獲國家「836」計劃重大項目及國家重點研發計劃慢病專項的資助。

北京大學醫學部

2018年3月1日

文章簡介

CAPOC研究（Chinese Antipsychotics Pharmacogenomics Consortium）是一項全國多中心、隨機、對照臨床試驗，由北大六院牽頭設計、組織，並聯合全國31家精神衛生機構實施的藥物基因組學研究，旨在評價抗精神病葯治療精神分裂症急性期療效個體差異的遺傳機制。該研究對質控後2413例精神分裂症患者隨機入組7種常見抗精神病藥物治療組，採用Illumina中華8全基因組SNP晶元檢測，以治療後陽性與陰性癥狀量表(PANSS)減分率為主要結局指標。發現多種藥物存在共同的非多巴胺拮抗機制的新型靶基因，如在神經發育過程中有重要調節作用的表皮生長因子樣蛋白(MEGF10, 5q23.2)及原鈣粘蛋白(PCDH7, 4p15)。上述發現在第二階段1379例獨立驗證樣本中獲充分驗證。且不同種類抗精神病葯有特異性易感基因，如利培酮療效與SLC1A1及GRIN2B、奧氮平療效與CANCA1C、阿立哌唑療效與CNTN4及PCDH7等關聯。該研究突破經典藥物基因組學研究只尋找單個易感位點的思路，納入多基因風險對藥物療效預測的判別分析並取得較好預測效度。Lancet Psychiatry同期刊發了國際著名精神遺傳學者Ikeda教授對該研究的特邀評述：「該兩階段精神分裂症藥物基因組學研究，樣本量是迄今最大者，發現5個易感基因的共同作用可量化判別「有效」與「無效」患者；療效易感基因CNTNAP5、CACNA1C等有重要臨床意義，為理解抗精神病葯的藥理機制提供了嶄新的視角」。

作者簡介