人為什麼不能不犯困：我們無法擺脫這項在死亡風險下被進化保留的本能

我們每天都至少「死」過一回，至少從嚴格意義上來說，（深度）睡眠是最接近死亡的一種狀態。但是，我們人類乃至其他生物為什麼一定要睡覺呢？這從進化上來說挺詭異的：甘願冒著生命危險，也要睡上一覺。睡眠的生物學機制到底是什麼？隨著研究的深入，或許不久謎底就將揭曉。

撰文 Veronique Greenwood

翻譯 Carlyle

審校 喵昕 兔子的凌波微步

犯困的物質基礎到底是什麼？圖源：Cuteness

在日本筑波的國際綜合睡眠醫學研究所（the International Institute for Integrative Sleep Medicine）外面，空氣中瀰漫著桂花的濃郁芳香，巨大的金色蜘蛛在灌木叢里織網。正門邊上，兩個頭戴安全帽的人正在輕聲交談，他們測量房間尺寸，並在岩石色的牆壁上塗抹粘合劑——這座建築是全新的，掛牌工作尚在進行中。

儘管這家研究所建立至今只有 5 年，研究所的大樓甚至更加年輕，但它已經吸引了從呼吸病學到化學等各個領域、從瑞士到中國等各個國家的約 120 名研究人員。研究所位於東京以北一小時車程的筑波大學，受到日本政府與其他機構的資助。所長柳澤正史（Masashi Yanagisawa）建立了一個研究睡眠基本生物學機制的地方——這與平常的研究機構不太一樣（他們大部分都在致力於探究睡眠問題的成因與解決方案）。這裡有大量閃閃發光的設備、供實驗小鼠睡眠的安靜房間和一系列由螺旋狀樓梯連接的通風良好的工作間——一處投入了大量資源的場所，用來研究「生命體為什麼要睡覺」的問題。

向研究人員提出這個問題，他們回答的聲音猶如時鐘的發條，兼有敬畏與沮喪。從某種程度上說，生物睡眠現象的普遍性令人吃驚——在激烈爭奪生存資源的過程中，在生生世世的流血、死亡與進化中，生命體竟會躺下來享受一段美好而漫長的無意識過程。這對於「為了明天的美好生活而戰鬥」的旨趣似乎毫無幫助。「聽起來很瘋狂，但事實就是這樣。」赫爾辛基大學前沿睡眠生物學家塔利亞·波爾卡-赫斯卡倫（Tarja Porkka-Heiskanen）說。這樣一個危險的習慣是如此普遍而持久，意味著睡眠很可能具有非常重要的意義。窮盡一生，睡眠給睡眠者帶來的東西能讓他們甘願一次次承擔死亡的風險。

睡眠壓力

在大多數生物學家看來，睡眠具體有什麼好處依然不得而知，睡眠研究的方方面面都充滿了不確定性。某個雨夜，一群科學家在筑波一間居酒屋裡聚會時，如何將入睡時間後延半小時再一次成為了他們談話的焦點。一位科學家談起一篇新的論文，其中的研究通過用水流不斷地湧向水母來防止它們入睡，「即使是水母，在被迫長時間保持清醒之後，也需要休息更長的時間。」而還有一項針對鴿子的研究——「你讀過關於鴿子的研究成果嘛？」另一位科學家問。其他人也都紛紛表示，這其中有一些很有趣的結論。在這些未解之謎面前，桌上被遺忘的的蔬菜和天婦羅海鮮佳肴都冷掉了。

值得一提的是，這種對缺失睡眠的彌補需求不僅存在於水母和人類身上，也普遍存在於動物王國里——這也是研究人員試圖更大程度上了解睡眠的突破口之一。許多人認為，理解清楚為什麼我們總能感知到對睡眠的需求，是了解睡眠給我們帶來了什麼的關鍵。

小憩中的水母 圖片來源：The Atlantic

生物學家將這種需求稱為「睡眠壓力」（sleep pressure）：睡得太晚會增加睡眠壓力。為什麼你總是在晚上感到睡意昏沉？肯定啦！你在整個白天都保持清醒，這期間睡眠壓力可是一直都在增長的！但就像「暗物質」一樣，這只是一種我們並不了解的東西的名字而已。你越是思考「睡眠壓力」，越會覺得它像是托爾金的謎語遊戲：是什麼東西在清醒的過程中積累，又在昏睡之中消散？有一個計時器存在著嗎？還是一些微小顆粒每天堆積，需要定時沖刷？被鎖在大腦某個區域里，每天又等著失去意識的數小時，究竟是什麼呢？

日本筑波國際綜合睡眠研究所所長柳澤正史。圖源：筑波大學

換句話說，「犯困的物質基礎到底是什麼？」柳澤休息時，在他灑滿陽光的辦公室提出了這個問題。

睡眠壓力的生物學研究，起源於一個多世紀以前。在最具盛名的一個實驗中，一位法國科學家讓狗保持清醒 10 天以上，然後，他從這隻狗的大腦中抽取液體，注入生理狀況正常、休息良好的狗的大腦中，這隻狗迅速睡著了。在睡眠剝奪的過程中，狗的大腦液體中積累了某種物質，促使睡眠的發生。科學家試圖尋找這種物質，而按在電燈開關上的手指彷彿睡夢之神的小助手。自然，這種被法國科學家稱作「催眠激素」（hypnotoxin）的物質特性，將會揭示是什麼使動物變得昏昏欲睡。

20 世紀上半葉，研究人員在人的頭皮表面粘貼電極，試圖跟蹤睡眠過程中顱骨內發生的變化。在腦電圖成像的幫助下，他們發現，大腦在夜間睡眠狀態下並沒有進入「待機」模式，甚至還有清晰的活動程序模式。隨著眼皮變得沉重、呼吸逐漸加深，蘇醒狀態下緊張、起伏劇烈的腦電波分布，驚人地轉變為相對輕盈平緩的早期睡眠長形波浪。大約 35 到 40 分鐘後，新陳代謝減緩，呼吸逐漸均勻，睡眠者不再容易醒來。再過一段時間，大腦似乎按下了關閉鍵，腦電波再次變得細小而緊張：此時快速眼球運動睡眠行為（REM）出現，我們開始做夢（最初研究快速眼球運動睡眠行為的一位學者發現，可以通過觀察眼瞼下方的眼球運動來預測嬰兒將在何時醒來——這可真是一個令媽媽們著迷的伎倆）。在人的睡眠過程中，這樣的循環不斷持續，並在快速眼球睡眠行為進行若干回合後逐漸蘇醒——此時，人的腦海中滿是「長著翅膀的魚」一類夢境幻象，還有他們記不清楚旋律的歌謠。

睡眠壓力能改變睡眠期間的腦電波。受試者經歷的睡眠剝奪越嚴重，他們在出現REM之前的慢波睡眠下的腦電波波動幅度越大。許多生物身上都出現了這種現象，比如鳥類、海豹、貓、倉鼠和海豚，在被安裝用來探測腦電波的電極前，它們被迫在原有的睡眠時間內保持清醒。

尋找催眠激素

如果，你需要更多的證據來證明睡眠——這個有著自身獨特的多階段結構、並能在你的腦子裡填滿無意義事物的東西——並不是一種被動的節能狀態，想一想金倉鼠吧：它們被觀察到屢次從冬眠中醒來，僅僅是為了休息休息，小憩一下。它們在冬眠中無法獲得那些在平日睡眠中得到的東西。儘管在此過程中它們減緩了幾乎每一種生理活動，睡眠壓力仍舊在不斷累積。「我想知道的是，睡眠活動中的哪種因素讓它如此重要？」筑波研究所一位名叫卡斯珀·沃格特（Kasper Vogt）的研究人員說。他用手指著屏幕上顯示睡眠小鼠神經元發射信號活動的數據說：「什麼東西有這麼重要，以至於你冒著被人吃掉的危險？放棄吃飯和繁殖，就為了睡覺？」

尋找「催眠激素」的嘗試並沒有成功。有一些物質被清楚地證明能夠促進睡眠——比如一種叫作腺苷（adenosine）的小分子，這種物質在清醒的大鼠腦中不斷積累，又在睡眠過程中消退。腺苷是一種有趣的物質，因為它的受體似乎正是咖啡因所作用的對象。咖啡因與腺苷受體結合時，腺苷本身就失去了與其受體的結合位點，此時咖啡因便能發揮抑制瞌睡的效力。但是，針對「催眠激素」的研究並沒有完全解釋身體如何感知到睡眠壓力的。

比如，如果腺苷幫助我們從清醒轉向睡眠狀態，那它是從哪裡產生的？「無人知曉答案，」研究所中專門研究腺苷的邁克爾·拉薩路斯（Michael Lazarus）回答。有人說它來自神經元，有人說它來自另一種類型的腦細胞，但沒有達成共識。柳澤所長表示，無論如何，「這個東西無關儲存」。也就是說，這些物質本身並不儲存任何睡眠壓力相關的信息，它們只是身體對睡眠壓力作出的一種回應。

睡眠誘導物質可能來源於神經元之間建立新連接的過程。威斯康辛大學睡眠研究中心的朱利奧·托諾尼（Giulio Tononi）和奇亞拉·西雷利（Chiara Cirelli）兩位學者認為，由於大腦中連接與突觸是在蘇醒狀態下形成的，因此，大腦在睡眠狀態下做的事情可能是丟棄不重要的東西，抹掉那些不能與其他畫面保持融洽，或者無助於理解這個世界的記憶。「睡眠是一種對大腦有益的擺脫記憶的方式。」托諾尼推斷道。另一個研究小組發現了一種蛋白，能夠進入並破壞很少使用的突觸，而這些蛋白質往往在腺苷水平較高時發揮作用。也許，睡眠就是這樣的清理工作正在進行的時候。

圖片來源：mvresnovae.com

睡眠基因

在搞清這些物質的工作機理的征程上還有很多未知地帶，研究人員也在嘗試從不同的角度展開工作，以對睡眠和睡眠壓力尋根問底。在筑波研究所中，林勇（Yu Hayashi）帶領的研究組從小鼠腦中選出並破壞了一組細胞，這一實驗產生了驚人的效果。他們在小鼠即將入睡時晃醒小鼠（有點像父母對啼哭的嬰兒做的事情），以此來剝奪它們的快速眼球運動睡眠行為。這種做法給小鼠帶來了巨大的快速眼球運動睡眠壓力，它們不得不在下一回合的睡眠中試圖彌補。

但是，如果沒有了這組細胞，小鼠可能會跳過快速眼球運動睡眠行為，也不再需要睡得更久。小鼠本身有沒有因此受到傷害，則是另一個需要驗證的問題——研究團隊正在評估快速眼球運動睡眠行為對認知測試結果的影響，但是，這項實驗同樣能夠表明，在有夢境的睡眠發生時，這些細胞或者這些細胞所屬的神經環路，可能留存有睡眠壓力相關的記錄。

柳澤所長本人一直很喜歡宏大史詩般的研究項目，比如，篩選數千種蛋白質與細胞受體並觀察它們能做什麼。事實上，20 年前，正是這樣的一個項目將他帶入了睡眠科學的研究。他與同事發現了一種新的神經遞質並將其命名為「阿立新」（orexin），他們發現，缺乏這種遞質的老鼠容易陷入崩潰的原因，是它們一直非常困。研究表明，發作性嗜睡症（narcolepsy）患者體內缺乏這種神經遞質，他們無法合成這種物質。這一發現引出了大量研究這一問題的基礎。現實中，筑波研究所的一群化學家也正在和一家醫藥公司合作，研究「阿立新」模擬物的臨床治療潛力。

近期，柳澤所長和同事們正在進行一項大規模的篩選項目，該項目旨在確定與睡眠相關的基因。項目中每一隻受試小鼠均被暴露在可能引起基因突變的環境中，並分別配有腦電圖感測器。當它們無法抵抗睡眠壓力而癱倒在木片做成的小窩裡時，機器便會記錄它們的腦部波動。截至目前，已有 8000 余只小鼠接受了觀察。

當一隻小鼠的睡眠行為變得異乎尋常時——比如醒的時間太長或者睡的時間太久時——研究人員便會深入研究其基因組。如果存在基因突變導致異常睡眠的可能性，研究人員將會嘗試設計出帶有突變基因的小鼠，並研究突變的基因如何干預睡眠。許多有成就的學者近年來一直在果蠅等生物體上進行此項實驗並取得了巨大進展。但是，與果蠅相比，養殖與維護費用更加昂貴的小鼠能夠像人一樣被連接到腦電圖設備，這對腦電數據的獲取十分重要。

幾年前，研究小組發現了一隻似乎怎麼也擺脫不掉睡眠壓力的小鼠，其腦電圖結果顯示，這隻小鼠似乎正過著疲憊不堪的生活，此外，帶著相應突變基因的其他小鼠也表現出了相同的癥狀。「相比於正常個體，突變體的高振幅睡眠波更多，總是睡不夠的樣子。」柳澤所長表示，這一突變位於名為SIK3的基因中，突變體小鼠保持清醒的時間越長，SIK3 蛋白質的化學標記積累水平越高。2016 年，研究人員將他們對SIK3基因突變體的研究發現和另一種睡眠相關基因突變體的成果一併發表在了《自然》雜誌上。

（www.nature.com/articles/nature20142?WT.feed_name=subjects_sleep）

儘管SIK3與嗜睡的關聯尚不明晰，但研究人員興奮地發現，化學標記主要聚集在酶上，就像沙子聚集在沙漏底部那樣。柳澤所長說：「我們自身十分確信，SIK3是主要因素之一。」

隨著研究人員在嗜睡這一現象尚且混沌黑暗的外沿不斷摸索，這些發現如閃光燈般出現在他們面前，照亮了前進的路。它們之間的關聯，以及它們如何形成一幅更大的圖景還尚不明確。

研究人員始終存著一線希望，清晰的圖景總會出現。也許出現的時間不會是明年、後年，但或許比你想像的要早一些。在國際綜合睡眠醫學研究所大樓高樓層的實驗室里，小鼠們在一排排塑料盒子里過著自己的生活，它們醒來、做夢，它們的大腦中鎖著一個秘密，就像我們的大腦一樣。

圖片來源 ：Experience Life

www.theatlantic.com/science/archive/2018/01/the-mystery-of-sleep-pressure/549473/

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