Top3聯合，史上最強肺癌治療方案

導讀

非小細胞肺癌（NSCLC）一直是各種治療的必爭之地，免疫治療在此不管是一線還是二線使用都表現優秀。然而，並不是所有的患者都可以使用免疫治療。80%的患者對PD-1或PD-L1阻斷劑無反應，許多反應的患者會出現耐葯。抗癌道路還很漫長，我們仍需努力。

研究者開始嘗試免疫治療聯合化療或靶向治療的療效。例如，2017年5月被FDA批准的pembrolizumab 和鉑類雙聯化療的聯合一線治療；第三代EGFR TKI奧希替尼與PD-L1抑製劑durvalumab聯用的臨床活性也令人鼓舞，但是聯用增加的不良事件已成為重要關注點。

當今腫瘤學面臨的主要挑戰，是尋找新的藥物組合和新機制，同時改善患者的生存和減少毒性作用。4月5日，The Lancet Oncology在線發表了一項令人期待的研究，這是第一個關於免疫聯合治療的研究。

研究內容

這是一項非隨機、開放標籤的Ⅰb期研究，旨在評估PD-1或PD-L1阻斷劑（nivolumab）聯合白細胞介素（IL）受體激動劑（IL-15超激動劑ALT -803）在轉移性NSCLC中的活性。研究註冊編號為NCT02523469。

2016年1月18日至2017年6月28日，共入組了來自美國三個中心23名既往接受過組織學或細胞學證實的IIIB或IV期NSCLC患者（年齡≥18歲）。主要入組標準：可測量病灶，接受抗PD-1免疫治療的資格，以及ECOG PS為0或1。

患者予以nivolumab 3mg/kg（後改為240mg）靜脈注射 ，14天一療程（作為新療法或疾病進展期的維持治療），ALT-803 皮下注射 1次/周（第1~5周），6周一療程，共4個療程持續6個月。ALT-803的劑量濃度：6、10、15或20ug/kg。

研究主要終點：評估安全性和耐受性，以確定ALT-803與nivolumab聯用的Ⅱ期試驗的推薦劑量。

研究結果

最終21名患者接受了4種劑量水平的ALT-803聯合nivolumab治療，2名患者因入選期間發生交叉疾病而未接受治療。

研究無劑量限制性毒性，未達到最大耐受劑量。最常見的不良事件是注射反應（19/21[90％]）和流感樣癥狀（15/21[71％]）。最常見的3級不良事件發生在2例患者中，分別是淋巴細胞減少和疲勞。2例患者發生3級心肌梗塞。未記錄4級或5級不良事件。

推薦的ALT-803Ⅱ期試驗劑量是20μg/ kg皮下注射（每周一次）聯合nivolumab 240mg靜脈注射（每2周一次）。

聯合作用機制

雖然Ⅰb期研究結果是初步的，依舊讓人興奮。我們對癌症存在一個終極的期許，那就是治癒，研究中的IL-15、PD-1和PD-L1抑製劑都屬於最有潛力的top 3系列。

IL-15觸發固有和獲得性免疫的激活，使患者對腫瘤的免疫反應最大化，比如，IL-15可以促進NK殺傷細胞和CD8陽性T細胞，並誘導其活化。PD-1和PD-L1阻斷劑可使腫瘤長期消退，它們在多種臨床環境中的有用性已經得到證實。

ALT-803含有與IL-15受體α/ IgG1Fc融合蛋白偶聯的突變體IL-15。與未偶聯的IL-15相比，這種可溶性異二聚體複合物可以改善的葯代動力學和抗腫瘤免疫應答。

一般來說，當不同藥物作用於免疫周期的不同階段，免疫治療組合可達到最佳效果。

ALT-803的最大效應預期在淋巴細胞的啟動和活化階段。活化的淋巴細胞將前往腫瘤部位，識別癌細胞並發揮其殺傷作用。nivolumab也可以增強淋巴細胞的激活，其主要的抗腫瘤效應在腫瘤的殺傷階段發揮。

簡而言之，ALT-803激活抗腫瘤效應細胞，nivolumab阻斷癌細胞的免疫逃逸機制。這兩種不同效應的結合或許可以消除癌細胞。

小結

儘管現在對功效作出結論還為時尚早（在事後分析中，有6/21（29％）患者獲得了部分緩解），該研究增加了ALT-803在不同的治療中使用的價值，特別是在先前的抗PD-1治療後疾病複發的患者。

聯合治療是免疫治療的未來， 這項試驗為進一步研究三者聯合治療NSCLC和其他腫瘤患者奠定了基礎。

研究中ALT-803聯合nivolumab可安全地在門診治療，這將使患者的治療變得更加便利。

關於生物標誌物的問題仍然存在，如何識別最佳反應者，以及這些組合在難治性或耐藥性免疫治療患者中的作用還需探索。研究正在向正確的路途前進，這些問題未來都會解決。讓我們翹首以待Ⅱ期試驗結果。

參考來源：

[1] Wrangle JM, et al.ALT-803, an IL-15 superagonist, in combination with nivolumab in patients with metastatic non-small cell lung cancer: a non-randomised, open-label, phase 1b trial. The Lancet Oncology.https://doi.org/10.1016/S1470-2045(18)30148-7.

[2]Rolfo C,et al.Combining top-ranked immunotherapeutics in lung cancer.The Lancet Oncology.

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