可切除胃癌的關鍵時機，放療還有必要嗎

導讀

在西方國家，可切除胃癌的輔助治療有兩種標準：圍手術期化療；術前化療+術後放化療。在過去的10年中，臨床實踐存在地域差異，歐洲國家主要使用前者，比如英國的MAGIC試驗；北美更常使用後者，比如美國的INTO116試驗。

這兩種方法都優於單獨手術治療，不過至今沒有試驗直接比較兩者的優劣。4月9日，The Lancet Oncology在線發表了令人期待的CRITICS試驗，該試驗首次頭對頭比較了圍手術期化療與術前化療和術後化放療在可切除胃腺癌患者中的差異。

研究內容

這是一項開放標籤、隨機對照的Ⅲ期臨床試驗，納入了來自荷蘭、瑞典和丹麥的56家中心的788名可切除胃癌或胃食管腺癌的患者。患者≥18歲，為IB-IVA期（根據第六版AJCC定義），WHO PS為0或1，患者心臟、腎臟、肝臟和骨髓功能良好。

手術包括原發腫瘤的根治性切除術和至少一次D1+淋巴結清掃術。手術後4~12周內開始術後治療。

術前化療3個周期（一個周期21天），術後化療3個周期。方案為靜脈注射表阿黴素（50mg / m2,d1）、順鉑（60mg / m2,d1） 或奧沙利鉑（130mg / m2,d1）和卡培他濱（1000mg/m2，口服，BID，連服14天，聯合表柔比星和順鉑；或625mg/m2，口服，BID，共21天，聯合表柔比星和奧沙利鉑）。

放化療方案包為45Gy 25次分割，每次放療1.8 Gy，共5周，每周5次，同時加用卡培他濱（575 mg/m2，BID，放療日）和順鉑（20 mg / m2，放療周的第1天）。

研究結果

術前化療後，化療組（n=393）中有372例（95%）進行了手術，其中310例（79％）接受了根治性切除術；放化療組（n=395）有369例（93%）進行了手術，其中326例（83％）接受了根治性切除術。

術後有233例（59％）患者開始化療，245例（62％）患者開始放化療。中位隨訪61.4個月，化療組的中位總生存期為43個月（95％CI,31-57），而放化療組為37個月（30-48） （HR,1.01; 95％CI,0.84-1.22; P = 0.90）。

術前化療後，781例患者（可評估）中，共有368例（47％）3級不良事件，130例（17％）4級不良事件和13例（2％）死亡，最常見死亡原因為心血管事件（n = 8）。

在術後治療中，化療組（n=233）中113例（48％）和22例（9％）發生3級和4級不良事件，放化療組（n=245）中101例（41％）和10例（4％）發生不良事件。術後化療組非發熱性中性粒細胞減少症發生率更高（34％ vs. 4％）。在術後治療中沒有觀察到死亡事件。

討論

CRITICS研究設計良好，有適當的質量保證措施，以確保其達到高標準。之前對INT0116的批評是缺乏外科質量保證， 54％的患者未達到D1解剖，一些臨床醫生認為術後放化療僅僅是補償手術的不足。

相比之下，CRITICS的手術質量達到了很高的標準，高D1+切除率（86％）和R0切除率（81％）證明了這一點。該試驗還包括強大的放療質量保證措施，包括實時預處理檢查。

然而，試驗中對於進行了充分的手術和術前輔助化療的患者，術後放化療相比術後化療並無任何優勢，不管是總體生存率、局部控制率，還是無事件生存率，結局令人驚訝嗎？

鑒於兩組中只有一半的患者能夠按計劃完成術後治療，這些結果並不完全出乎意料。

眾所周知，醫生對術後病人的治療失去控制，術後治療很困難。在INT0116研究中只有64％的患者能夠按計劃完成術後治療。同樣，在MAGIC試驗中，有91％的患者完成了術前治療，但只有一半能夠完成術後治療。

術前治療最佳方案探索

鑒於術後患者依從性差，未來的研究應著重於優化術前治療策略。與術後治療相比，術前治療具有明顯的生物學和臨床優勢，包括腫瘤降期增加R0切除率和更好的患者耐受性。術前放化療已成為其他胃腸道腫瘤的護理標準，如食管癌和直腸癌，並且已被證明比術後化放療更有效。

幾項胃癌術前放化療Ⅱ期研究的結果顯示，高達30％患者得到病理完全緩解，這與食管癌中觀察到的數據相似。正在進行的TOPGEAR試驗是胃癌術前放化療的隨機Ⅲ期臨床試驗，該協議允許使用多種替代化療方案，包括ECF和FLOT。

在2017年ASCO上，報告了來自德國的FLOT4-AIO Ⅲ期臨床試驗，結果顯示圍手術期FLOT方案（多西紫杉醇，奧沙利鉑，氟尿嘧啶和亞葉酸鈣）相比ECF方案（表柔比星，順鉑和氟尿嘧啶），改善了可切除胃癌患者的預後。雖然FLOT4試驗的全部結果尚未公布，但該FLOT方案很可能替代ECF方案，成為臨床醫生的治療標準。

結論

臨床醫生在進行圍手術期化療時面臨的一個問題是，當患者對術前化療的病理反應不佳時是否改用術後化放療或繼續術後化療。CRITICS試驗表明，改用術後放化療並無益處。但是，尚未進行任何術前治療的合適患者仍應考慮術後放化療。

CRITICS試驗是否表明對於可切除胃癌，術後放化療應該捨棄？初步結果確實表明在接受過術前化療的可切除胃癌患者中，術後放化療的作用有限。然而，這個問題只有在最佳術前治療的前提下才能得到最終答案。

參考來源：

[1] Cats A, et al.Chemotherapy versus chemoradiotherapy after surgery and preoperative chemotherapy for resectable gastric cancer (CRITICS): an international, open-label, randomised phase 3 trial. The Lancet Oncology. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(18)30132-3.

[2]Leong T. A CRITICal period for chemoradiotherapy in gastric cancer.

https://doi.org/10.1016/S1470-2045(18)30153-0.

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