小鼠腦部的固有免疫記憶影響神經疾病進程

撰文/編輯 | 蓁 灼

免疫的記憶性長久以來被認為是廣泛存在於適應性免疫系統中，而最近的研究表明，固有免疫系統也擁有記憶功能：在外源微生物入侵時，固有免疫細胞（例如髓系細胞等）產生應答，此後針對同型或異種刺激時，固有免疫細胞會激活更為強烈的免疫反應，幫助宿主抵禦外源入侵【1,2】。

免疫記憶存在兩種形式：一是訓練（training），通過訓練增強宿主的免疫應答以抵禦二次感染；二是耐受（tolerance），宿主持續性的暴露於病原體的環境下會抑制免疫應答。固有免疫系統的記憶性在體內的單核細胞中可維持較長的時間，這是通過表觀遺傳的重編程來實現的【3,4】。然而，雖然已知體內的炎症反應可以激活大腦的免疫應答，但是免疫記憶是否可以發生在大腦固有免疫細胞——神經小膠質細胞（microglia），且免疫記憶的發生是否可以改變組織特異性疾病的進程，目前仍未有研究報道。

4月12日，Nature在線發表了題為「Innate immune memory in the brain shapes neurological disease hallmarks」的研究論文。來自德國的研究人員發現，在小鼠外周血注射低劑量的脂多糖（lipopolysaccharides, LPS）可引發腦部的免疫訓練與耐受，這與大腦駐留的巨噬細胞—小膠質細胞（microglia）在表觀遺傳水平的重編程差異相關，並且這種作用可維持至少六個月的時間。同時，在阿茲海默病模型小鼠體內，免疫訓練會加劇β-澱粉樣蛋白的沉積而免疫耐受則會導致沉積減輕。因此，神經小膠質細胞的免疫調控應答可為神經疾病提供潛在的治療手段。

研究人員首先在小鼠腹腔中持續性注射低劑量LPS誘導模型建立，並發現在LPS連續注射4天後已在小鼠腦內產生免疫耐受。隨後，研究人員利用條件性敲除小鼠（小膠質細胞內敲除Tak1或Hdac1/2基因）證實了小鼠腦內免疫耐受的建立的確是通過小膠質細胞介導的。進一步地，研究人員利用APP23小鼠（阿茲海默病模型小鼠，6月齡可產生不溶性β-澱粉樣蛋白）闡明，連續注射1天LPS後，β-澱粉樣蛋白的沉積顯著增強；而連續注射4天LPS的小鼠腦內β-澱粉樣蛋白的沉積顯著減少。研究人員利用腦缺血小鼠模型驗證得到了相同的結果。因此，研究人員表明腦內的免疫耐受建立是個長期的調控過程，且防止腦內神經疾病的惡化是通過擴大免疫應答來實現的。

從機制上來看，研究人員首先發現了小膠質細胞的H3K4me1的修飾水平在LPS刺激後發生顯著改變。隨後，研究人員分析了H3K27ac差異調控的增強子活性水平，APP小鼠在1天LPS刺激後HIF-1信號通路激活，預示著炎症反應發生；而APP小鼠在4天LPS刺激後Rap1信號通路分子顯著富集，預示著靶標蛋白的吞噬作用發生。小膠質細胞mRNA水平的分析發現，活性增強子顯著改變了基因的表達。因此，小膠質細胞在接受外周免疫刺激後，表觀遺傳水平的修飾發生的確可以影響轉錄及功能的變化。

綜上所述，這一研究首次為組織駐留巨噬細胞—小膠質細胞的免疫訓練與免疫耐受提供了直接的證據，並闡明免疫記憶對神經疾病的影響。這對進一步地研究其他病原刺激對小膠質細胞的長期免疫耐受的調控與免疫應答的發生，以及其他種類神經疾病的惡化提供了重要的研究基礎。

參考文獻

1. Netea, M. G., Latz, E., Mills, K. H. G. & O』Neill, L. A. J. Innate immune memory: aparadigm shift in understanding host defense. Nat. Immunol. 16, 675–679(2015).

2. Netea, M. G. et al. Trained immunity: A program of innate immune memory inhealth and disease. Science 352, aaf1098 (2016).

3. Saeed, S. et al. Epigenetic programming of monocyte-to-macrophagedifferentiation and trained innate immunity. Science 345, 1251086 (2014).

4. Novakovic, B. et al. β-Glucan reverses the epigenetic state of LPS-inducedimmunological tolerance. Cell 167, 1354–1368 (2016).

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