幽門螺桿菌根除中不可或缺的質子泵抑製劑，作用是啥？

導讀

幽門螺桿菌（H.pylori，Hp）感染是人類常見的感染性疾病之一。據報道，在西方國家，普通人群的感染率在20%～50%之間，在發展中國家高達80%。我國感染率也高達50%。幽門螺桿菌感染是多種疾病的危險因素，如胃潰瘍、慢性胃炎、胃腺癌，甚至是黏膜相關淋巴組織（MALT）淋巴瘤等。研究證明根除Hp可降低胃癌風險，增加潰瘍治癒率，目前需聯合用藥尚可直接根除。在H.pylori根除治療方案中，PPI已得到廣泛應用。

目前推薦的根除方案

我國Hp對克拉黴素、甲硝唑和左氧氟沙星的耐葯率呈上升趨勢，近些年報道的Hp原發耐葯率克拉黴素為20%～50%，甲硝唑為40%～70%，左氧氟沙星為20%～50%，阿莫西林、四環素和呋喃唑酮的耐葯率仍很低。目前推薦鉍劑四聯（PPI+鉍劑+2種抗菌藥物）作為主要的經驗性治療根除Hp方案（推薦7種方案，表1）。

表1 推薦的幽門螺桿菌根除四聯方案中抗生素組合、劑量和用法

註：標準劑量（質子泵抑製劑+鉍劑；2次/d,餐前0.5h口服）+2種抗生素（餐後口服）。標準劑量質子泵抑製劑為艾斯奧美拉唑20mg、雷貝拉唑10mg（或20mg）、奧美拉唑20mg、蘭索拉唑30mg、泮托拉唑40mg、艾普拉唑5mg，以上選一；標準劑量鉍劑為枸櫞酸鉍鉀220mg（果膠鉍標準劑量待定）。

質子泵抑製劑在Hp根除中的作用

1. PPI對抗生素的影響

Hp根除失敗的主要原因是感染部位未達到有效抗生素濃度，大多數抗生素的最低抑菌濃度（minimal inhibitory concentration，MIC）依賴環境的pH值。研究顯示，在較低pH值環境中，MIC增加。因此，提高胃內pH值可以增加抗生素的敏感性。

PPI為抗生素髮揮作用提供有利的pH值環境，抑酸劑通過防止酸敏感抗生素（克拉黴素和阿莫西林）的降解增加其穩定性及其在胃的黏膜濃度。體外實驗顯示，pH值提高至3.5～5.5時，阿莫西林活性增加10倍以上。動物實驗顯示，雷貝拉唑聯用阿莫西林可增加胃液內阿莫西林濃度。

很多抗生素對Hp的作用與胃液pH值有關，pH值降低時MIC增加，對Hp的抑制作用明顯減弱；抗生素治療時加入抑酸劑使pH值升高，可提高Hp對抗生素的敏感性。雷貝拉唑、泮托拉唑能降低甲硝唑、阿莫西林的MIC，從而提高Hp的根除率。

很多細菌的耐藥性與細胞膜外排泵輸出增多所導致的藥物累積不足有關。外排泵輸出使得細菌體內抗菌藥物積聚減少，細菌產生耐葯。PPI作為外排泵抑製劑，能在體外提高多重耐葯Hp菌株的藥物敏感性。奧美拉唑可改善耐葯菌對甲硝唑的敏感性，增強甲硝唑的抗菌效能。除甲硝唑外，奧美拉唑還能增強阿莫西林、克拉黴素和氧氟沙星等抗生素的抗菌效果。

2. PPI對胃內pH值的影響

Hp的活性受胃內pH值影響，當pH值為4～6時，Hp可以存活，但是不能繁殖，當pH值為6～8時，Hp處於繁殖狀態，只有在此時，抗生素（如阿莫西林、克拉黴素等）才對其有根除作用。PPI可以提高24h胃內pH值，成功根除Hp患者的24h內平均胃內pH值為6.4（5.0～7.6），顯著高於未根除患者的5.2（2.2～6.2），且成功根除者胃內pH值＞4的時間佔總治療時間的75%。

PPI主要經細胞色素P450酶代謝，由於對細胞色素P450各基因亞型（主要CYP2C19，CYP3A4）依賴程度的差異，PPI在不同基因型人群中對胃內pH值的影響也不同。

3. PPI對Hp尿素酶活性的影響

Hp可產生尿素酶，尿素酶促使Hp定植於胃黏膜；尿素酶水解尿素生成氨，通過上調宿主特殊部位的pH值和利用氨或銨鹽來損傷宿主組織，同時可為細菌代謝提供氮源。有的PPI可與尿素酶的活性部位形成二硫鍵，從而抑制尿素酶的活性。應用PPI後，Hp尿素酶活性受抑，使Hp的代謝活性及其在胃內的定植受抑。

總結

PPI在Hp根除治療中發揮重要作用，首先PPI可以提高pH值，使Hp處於生長活躍期，從而易於被抗生素根除；PPI也可通過提高pH值增加酸敏感抗生素的濃度並降低抗生素MIC，提高抗生素穩定性和生物利用度；另外，PPI還可以直接作用於Hp生存所必需的尿素酶，從而抑制Hp的活性。值得注意的是，PPI是經過細胞色素酶P450途徑進行代謝，所以需根據對其亞型CYP2C19、CYP3A4的依賴程度，以及PPI的抑酸活性等來合理選擇PPI，提高Hp的根除率。

參考文獻：

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