43例犬多中心淋巴瘤病例分析

淋巴瘤起源於淋巴網狀內皮細胞，常發生於淋巴組織，例如淋巴結、脾臟和骨髓，也可見於任何組織。淋巴瘤是犬最常見的腫瘤疾病，占所有腫瘤的7 % - 24 %，而多中心淋巴瘤占淋巴瘤的80 %左右；中老年犬易患該病；拳師犬、金毛巡迴獵犬和雪納瑞犬的發病率較高；

目前該病的病因尚不清楚，可能跟遺傳、感染、環境和免疫抑制等有一定關係；主要臨床表現為體表淋巴結無痛性腫大，一些患犬還會出現體重減輕、嗜睡、厭食、發燒、咳嗽、呼吸困難、腹圍增大等癥狀。診斷需病史調查、體格檢查實驗室檢查、影像學檢查和組織病理學檢查；

還可進行免疫組化、流式細胞分析等檢查手段對腫瘤進行免疫分型。若不治療，大多數患犬會在4 - 6周內死亡。治療方案包括化療（單一藥物化療和聯合化療）、放療、幹細胞移植和營養介入等。一般來講，聯合化療方案比單一化療葯的方案效果好，而CHOP和COP方案的應用最為廣泛。

1 材料和方法

2010年10月至2013年3月期間，對中國農業大學教學動物醫院確診的43例犬多中心淋巴瘤病例進行調查研究，記錄其初次診斷和每次複診時的臨床表現、實驗室檢查和影像學檢查結果；根據治療方案，將已確診病例分為兩組，A組為採用CHOP化療方案治療組，而B組為未治療組，比較A組患犬化療前後臨床癥狀的變化和實驗室檢查數據的變化；監測A組和B組患犬的存活時間，評價CHOP化療方案對存活時間的影響；安樂死的病例經主人授權後進行病理剖檢、採樣和組織病理學檢查。

2 結果和分析

2.1 年齡、品種、性別分布

本調查顯示，43例多中心淋巴瘤患犬中，發病年齡從3.5 歲至12 2.61歲；公犬25例（58.1 %），母犬18例（41.9 %；主要發病品種為雜種犬（8例，18.6 %）、德國牧羊犬（7例，16.3 %）、雪納瑞犬（6例，14.0 %）、可卡犬（5例，11.6 %），其他品種較少發病。

2.2 臨床表現

初次就診時，所有病例都表現出體表多處淋巴結腫大的臨床癥狀（下頜淋巴結、肩前淋巴結、腘淋巴結、腹股溝淋巴結等明顯腫大），其他臨床表現包括精神沉鬱、食慾減退、嘔吐、腹瀉、咳嗽、呼吸困難、消瘦、貧血、發燒等（詳見表1），這些癥狀和報道一致。另外，2例患犬在治療末期出現腹水，1例在治療末期時全身皮膚出現大量直徑大於2 cm的腫物，細針抽吸檢查證實為淋巴瘤。

2.3 實驗室檢查結果

2.3.1 細胞學檢查結果

43例患犬的細胞學檢查結果均出現淋巴母細胞比例顯著升高、核仁增多、出現異常的有絲分裂相等特徵性變化（圖1），結合體格檢查和其他實驗室檢查結果，確診為多中心淋巴瘤。

2.3.2 CBC和血清生化檢查結果

初次就診時，33例患犬進行了CBC檢查（見表3-4），56 %的病例白細胞升高（[23.99±3.03] 109/L）；39 %的紅細胞下降（[5.65±0.31]1012/L），35 %的血小板下降（[283.26±34.03]109/ L）。

43例患犬中，26例於初次診斷進行了血清生化檢查，其中29 %的病例ALT升高，23 % 的AST升高，58 % 的ALP升高，26 % 的GGT升高。超聲檢查證實81 %（13/16）的患犬脾臟出現了低回聲結節，對部分患犬的肝臟進行細胞學檢查，證實肝臟發生了腫瘤性淋巴細胞的浸潤。43例患犬中，只有1例犬出現了高鈣血症，但沒有進行免疫表型分型。還有3例患犬於治療中出現了低白蛋白血症，後發展為腹水。

A圖（diff-quick染色，400 ×）和B圖（diff-quik染色，1000 ×）均可見大量淋巴母細胞。

2.4 影像學檢查

結合X線檢查和臨床表現，2例患犬於初次診斷時可能發生了肺部浸潤。超聲檢查顯示87 %的患犬肝臟增大，部分患犬伴有產低回聲結節的影像特徵，81 %的患犬脾臟增大，且伴有產低回聲的結節影像。部分患犬肝脾細胞學檢查證實肝臟和/或脾臟發生了淋巴細胞浸潤。

2.5病理剖檢

施行安樂死的患犬中，有4例患犬進行了病例剖檢，其中1例患犬有明顯腹水（見圖2），4例患犬均出現明顯的肝脾增大，脾臟上可見彌散性結節（見圖3）。

2.6 組織學檢查

組織學檢查發現，淋巴結正常結構被瘤組織取代；腫瘤性淋巴母細胞彌散性分布於整個淋巴結（圖4）；轉移器官（主要為肝臟和脾臟）部分結構失常，被大量腫瘤性淋巴細胞浸潤（圖5）。

2.7 CHOP化療效果和毒性作用

2.7.1 緩解率

調查結果顯示，43例確診的多中心淋巴瘤患犬中，26例接受了CHOP化療方案的治療，但僅有14例患犬堅持按照CHOP方案進行誘導化療，還有3例只接受1 ~ 2次的化療，其後主人拒絕再繼續進行相關治療。其中，24例（92.4 %）患犬於初次或一個周期化療後部分緩解（淋巴結明顯減小或恢復正常），14例堅持CHOP化療的犬中，11例（78.6 %）完全緩解。完全緩解的患犬精神食慾恢復，體重回升，生活質量得到明顯改善。

2.7.2 化療毒性該調查中，14例堅持CHOP誘導化療的患犬中，5例患犬於治療期間因貧血或嗜中性粒細胞減少症不得不延遲化療，這一結果提示CHOP化療方案的骨髓毒性作用較強；雖然每個病例在每次化療前都接受了預防性的止吐治療，26例患犬中有6例於初次給葯後出現嘔吐或腹瀉，2例患犬於化療過程中大便稀軟，給予抗生素和益生菌也不能改善癥狀；還有2例患犬出現明顯脫毛的癥狀，化療結束後恢復。

2.7.3 化療前後患犬血清生化指標的變化

化療前後患犬的血清生化指標出現明顯變化，其中，AST顯著下降P

2.7.4 化療對存活時間的影響

本次調查中，未接受過任何化療的犬共有17例，堅持按CHOP誘導化療治療的犬共有14例。根據電話跟蹤調查和病例記錄，結果顯示CHOP化療患犬的存活時間為48 d -783 d，中位存活時間為157 d；而未化療組患犬的存活時間為4 d -172 d，中位存活時間為31 d；兩組的存活時間差異顯著（P

3 討論

據報道，多中心淋巴瘤患犬好發於中老年犬，無明顯性別傾向，本次調查結果顯示，43例 2.61歲，和國外報道相似，性別和品種分布也和國外報道相似。該病最典型的癥狀為外周淋巴結的無痛性腫大，還有一些患犬會出現非特異性癥狀，例如體重減輕、嘔吐、厭食、腹圍增大等。本調查中，所有患犬均因外周淋巴結腫大前來就診，其他癥狀和國外相關報道相似。文獻顯示大約30 %的病例在初次診斷出來時已出現明顯的肺部浸潤，這些病例會表現出咳嗽、呼吸困難等癥狀。T細胞淋巴瘤病例還可能會出現高鈣血症這一副腫瘤綜合征，從而出現多飲多尿的癥狀。

淋巴瘤的診斷中，細胞學檢查是一種快速診斷方法。淋巴瘤患犬細胞學檢查的典型表現為淋巴母細胞的比例升高、核仁增多、出現異常有絲分裂相等，反應性淋巴結病是主要的鑒別診斷，後者的細胞學表現為漿細胞增多、淋巴母細胞輕度升高。結合臨床表現和其他檢查和細胞學檢查結果，可作出相應診斷。據報道，還可直接用細胞學塗片進行免疫組化染色，區分腫瘤的免疫表型。

多中心淋巴瘤病例中，貧血是最常見的副腫瘤綜合征，但目前貧血的機制還不是非常清楚，可能跟免疫介導或腫瘤引起的慢性失血有關。白細胞增多症可能是副腫瘤綜合征的表現，也可能是繼發感染的表現。血小板減少症可能跟生成減少而消耗增加有關，也可能是DIC的表現；如果腫瘤浸潤到骨髓，將會出現明顯的血小板減少症和凝血障礙。另外，如果出現了顯著的脊髓癆，貧血的同時可能伴有血小板減少症和白細胞減少症。貧血的動物可能有出血的危險，需監測網織紅細胞計數、血小板計數和凝血檢查也可能需要進行監測。由於多中心淋巴瘤會發生肝臟和脾臟轉移，因此，血清肝酶水平升高可能是由腫瘤浸潤引起的。影像學檢查顯示80 %以上的患犬的肝臟和/或脾臟增大，部分患犬的肝臟和脾臟細針抽吸檢查和組織學檢查結果證實這些器官發生了腫瘤浸潤。

近20年來已發展了多種犬淋巴瘤的治療方案，包括單一藥物化療、聯合化療、放療、骨髓抑制和免疫治療等，其中，以CHOP為基礎的改良化療方案應用最多，但調查顯示英國多選擇COP（無多柔比星）化療方案。CHOP治療方案最初是為人類腫瘤治療而設計的，共包括4種藥物，分別為長春新鹼、環磷醯胺、多柔比星和潑尼松龍。

CHOP化療誘導（不使用L-天門冬醯胺酶的聯合化療）的完全緩解率高達70 %-90 %，平均存活時間為一年左右，20 % - 25 %左右的患犬採用這些治療方案之後能存活2年或者更久。本次調查中，所有化療的患犬均採用了為期19周的CHOP化療方案（參見文獻1），雖然僅一半患犬完成整個誘導化療，但仍可看出該方案治療效果較好，有效率達90 %左右，完全緩解率達78.5 %，和國外報道相似。

化療過程中，由於給葯前均預防性給予止吐葯，因此，很少患犬出現嘔吐癥狀，但又2例患犬治療過程中出現慢性腹瀉，且對症治療無效；另外，14例堅持按CHOP化療治療的患犬中，5例於治療期間因貧血或嗜中性粒細胞減少症不得不延遲化療，這一結果提示CHOP化療方案的骨髓毒性作用和胃腸道毒性較強。

關於化療方案中是否應該添加L-天門冬醯胺酶的使用與否，目前存在很大爭議。

Valerie等人於2005的一項對照研究表明，使用L-天門冬醯胺酶之後，緩解率和存活時間並沒有到改善，毒性作用也沒有減弱。基於這一研究，CHOP化療方案中不一定不需使用該葯。本調查中，所有患犬於首次CHOP誘導化療初期均未使用L-天門冬醯胺酶，但複發後的補救治療中，該葯和CHOP化療方案聯合應用，效果良好。

綜上所述，CHOP化療方案在治療犬多中心淋巴瘤時，與非化療組先比，能顯著延長患犬的存活時間，且能使患犬的肝酶下降，白蛋白升高，但同時有較強的骨髓抑制作用和胃腸道毒性作用，部分患犬不得不因嚴重貧血或嗜中性粒細胞減少症延遲化療。

主要參考文獻

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陳艷雲

中國農業大學動物醫學院博士研究生，師從夏兆飛教授，主要研究方向為臨床微生物學和小動物腫瘤學。

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