維持性血液透析的抗凝劑：選擇普通肝素還是低分子肝素

導讀

合理選擇血液透析的抗凝治療方案，是提高血液透析治療質量的重要環節。普通肝素(UFH)一直是我國維持性血液透析患者最常應用的抗凝劑； 近年來低分子肝素(LMWH)的應用比例有所升高。作為血液透析的抗凝劑，UFH 與 LMWH 在抗凝效果、不良反應以及衛生經濟學上，誰更具有優勢？本文對此進行綜述，目的在於為血液透析抗凝劑的臨床應用提供參考和建議。

1、低分子肝素（LMWH）和普通肝素（UFH）在血液透析應用中的抗凝效果、不良反應、衛生經濟學等方面長期以來存在較大的爭議，本文試圖從兩種抗凝劑的抗凝原理、各自優勢、統計學分析、凝血途徑阻斷方面給出較為客觀的分析，從而給臨床以參考。

2、凝血途徑分為兩種：內源性凝血（接觸性凝血）和外源性凝血（自身性血栓），從原理上來講血液透析過程中，血液與透析器的接觸而引發的凝血屬於「接觸性凝血」，即內源性凝血。肝素是分子質量在 4000Da～40000Da 的黏多糖硫酸酯 ，藥用製劑分子質量多在 12000Da～15000Da，其抗凝機理主要是通過增強抗凝血酶III的作用抑制IIa因子和Xa因子的雙重作用。低分子肝素分子量在4200Da-6000Da之間，主要是通過增強抗凝血酶III的作用滅活Xa因子活性從而達到抗凝作用。從兩者的分子量上來看我們不難得出這樣的結論肝素分子量越低其抗血栓作用越強，抗凝血作用越弱。通常我們評價低分子肝素的抗血栓作用的主要指標是抗Xa/抗IIa比值，比值越大則抗血栓作用越強，同時其抗凝血的作用則越弱，這樣就將肝素的抗血栓作用與抗凝血作用分開了。

3、由此引申到血液灌流，血液灌流器本身的材料特性和超乎尋常的接觸面則更容易引起凝血，同時樹脂灌流器的表面相較於透析器而言要「粗糙」許多，因此灌流器更容易引起的「接觸性凝血」即內源性凝血，實際上我們更需要一種抗凝血作用和抗血栓作用都比較強的抗凝劑進行抗凝，才能有效的避免血液灌流凝血或者血管通路出現血栓，我們知道低分肝素由於其本身的作用特點，其作用高峰期為進入血液30min後，這段時間血液是沒有抗凝或者沒有達到理想的抗凝狀態，那麼這段時間血液完全暴露於表面積巨大且粗糙的灌流器內，容易引起凝血，或者初步出現凝血傾向，但是仍然不影響治療，在這種狀態下，一旦打破這個平衡或者回血時候晃動灌流器用室溫的鹽水去沖洗灌流回血，則很容易出現「堵管」狀況，其結果是透析器和（或）靜脈出現大量的纖維蛋白或者血塊無法繼續治療下去。

4、基於對肝素和低分子肝素相關論述，我們知道低分子肝素對血脂代謝和血小板抑制作用的影響明顯低於普通肝素，因此臨床習慣使用低分子肝素作為透析常用的抗凝劑。需要注意的是透析器表面積小且表面相對於樹脂灌流器來說光滑許多，因此即便在治療開始後30min才開始發揮其最佳抗凝作用亦不影響其抗凝效果。而透析+灌流之後狀況則截然不同了，這也就是為什麼透析患者做常規透析血濾不會出現凝血，一旦加用灌流之後往往在治療過程中或者結束後出現「堵管」現象。當然這不能否定低分子肝素的優勢，但同時隨著近些年灌流器，特別是健帆HA型灌流生物相容性的不斷加強，這類狀況也有了實質性的改變。

5、需要我們注意的是，儘管的低分子肝素從原理上來講具有高抗血栓作用和低抗凝血作用，同時不易引起脂質代謝紊亂和血小板抑制作用。但是相關研究也證實反映凝血酶生成的指標前凝血酶原片段1+2，在血液透析前、過程中及透析後的變化，達肝素鈉與 UFH 無明顯差別；提示 LWMH 作為血液透析抗凝劑同樣具有發生出血的風險。

6、歐洲血液透析最佳臨床實 踐指南(EBPG)指出 LMWH 作為血液透析的抗凝劑 更安全；澳大利亞腎病指南委員會(CARI)的血液透析指南指出應用肝素和 LMWH 作為抗凝劑的血液透析充分性無顯著差別，且 LMWH 不增加出血及血栓事件的發生風險。而 KDOQI、英國腎病和加拿大腎臟病學會等關於血液透析的指南中均沒有抗凝治療的章節。我們總結國內外研究文獻，提出：「對於臨床上沒有出血性疾病的發生和風險；沒有顯著的脂代謝和骨代謝的異常；血漿抗凝血酶Ⅲ活性在 50% 以上；血小板數量、血漿部分活化凝血酶原時間、凝血酶原時間、國際標準化比值、D-雙聚體、纖維蛋白原定量正常或升高的患者，推薦選擇普通肝素作為血液透析的抗凝藥物。

7、目前推薦按照《血液凈化標準操作規程》，結合患者特點，選擇血液透析的抗凝劑。並且需要指出的是， LMWH 並非單一成分，而是包含不同相對分子質量、 不同半衰期、不同藥效作用的一組成分，即便是同一廠家的低分子肝素，不同批次也有可能效果不同，在選擇 LMWH 做為血液透析抗凝劑時應注意不同LMWH製劑的藥理特點，合理選擇，酌情加量。

本文摘自：黃琪,孫雪峰. 維持性血液透析的抗凝劑:選擇普通肝素還是低分子肝素[J]. 中國血液凈化,2015,14(01):60-62.

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