氧化應激和前列腺疾病

【導讀】

在西方國家，前列腺疾病是一種常見的健康問題，其中對慢性前列腺疾病的發病機理還不清楚，治療方法也很少。體外和體內研究將氧化應激（OS）描述為一種涉及良性前列腺增生（BPH）、前列腺癌（PCa）和慢性前列腺炎/慢性骨盆疼痛綜合征（CP/CPPS）出現的主要途徑。因此，氧化應激級聯是前列腺疾病治療的可能靶向。本文系統地回顧了氧化應激與最常見的慢性前列腺疾病之間的聯繫，並描述了在這一途徑上可行的治療方案。

氧化應激（Oxidative Stress，OS）是指體內氧化與抗氧化作用失衡，傾向於氧化，導致中性粒細胞炎性浸潤，蛋白酶分泌增加，產生大量氧化中間產物。它是由自由基在體內產生的一種負面作用，並被認為是導致衰老和疾病的一個重要因素。為了系統地回顧氧化應激與最常見的慢性前列腺疾病之間的聯繫，研究所使用的文獻有：2016年3月，通過搜索關鍵詞「氧化應激」和「前列腺」，對網上可用的文獻進行了系統回顧；使用Cochrane Library Database, PubMed 和MEDLINE，對2000年1月以後的相關原創文章、臨床研究和研究論文的搜索。最終，通過對相關文獻進行研究和整理後，研究人員得出以下綜合事實：

氧化應激和BPH

BPH是一種老年男性常見的疾病。一些參數和信號通路已經被建議在前列腺增長中扮演一定作用，但是沒有一個綜合的理論來解釋這些介質之間的相互作用。最近有人稱通過活性氧（ROS）的生產，CP或許直接誘發基質和腺體細胞的前列腺增生，導致前列腺組織損傷和血管損傷。氧化應激對前列腺組織的損傷不僅局限於蛋白質的結構和功能，還包括對DNA修復機制和轉錄後修飾的改變。

BPH中氧化應激的直接毒性

氧化DNA損傷會導致點突變、缺失或重新排列，且讓程序化細胞死亡的正常調節發生改變，從而導致增生或癌前轉變。人類前列腺組織的快速前列腺細胞轉移和DNA修復酶的缺乏，導致了前列腺對OS的特殊脆弱性。最近研究的NF?κB是一種轉錄因子，能調節炎症、免疫反應、細胞增殖、細胞遷移和凋亡。已經發現ROS會通過激活NF?κB誘導的激酶（NIK）和TNF?α/AP?1轉導途徑來刺激NF?κB，從而導致CP的出現。NF?κB也會誘導癌變和非癌變人類前列腺細胞中胰島素樣生長因子2印記的喪失。因此，有人提出NF?κB調製或許可以阻止表觀基因組中OS誘導的改變。

(NF?κB作用機制)

除了OS對DNA的直接影響外，ROS也是間接地基因毒性。它可以啟動自催化脂質過氧化反應，產生幾種基因毒性分解產物，包括過氧化自由基、烷氧基自由基、和醛類如丙二醛。與自由基相比，這些醛類可以從細胞中擴散出來併到達遙遠的目標。血漿或血清中循環丙二醛水平的測量提供了一種非侵入性的估計OS水平的方法，可作為檢驗脂質過氧化反應紊亂的生物標誌物。

氧化應激和PCa

PCa中氧化應激的直接毒性

OS會令表觀遺傳學改變，可能最終導致癌症發展。在致癌過程中，已經有研究證明OS會增加，而某些具有抗氧化作用基因的活性也會增加。NQO1是一種細胞保護酶，可以充當DNA改變的基因組保護劑，僅次於OS。NQO1基因沉默時會增加IL-8，這反過來減少p53，並激活了NF?κB來調節細胞存活。NF?κB通過雄激素的作用、憑藉SSAT，來促進CRPC的癌症發展。

PCa中氧化應激的調製

腫瘤發生也可能是由於OS反應解除管制的結果。OS增加了某些癌症存活蛋白的轉錄因子，包括Hsp27和PRDX6，從而保護PCa細胞免受OS誘導的壞死。ROS經由ATF4基因增加STAMP2表達，從而誘發了癌變。STAMP2隨後會憑藉鐵還原酶活性增加ROS。

在PCa中，轉錄後的修飾是由氧化還原失衡引起的。幾項研究表明，OS在引起線粒體DNA突變方面的作用，或許會導致細胞核中遺傳和表觀遺傳變異，從而致癌。

GPx4被認為是一種硒蛋白，可以抵抗ROS誘發的脂質過氧化反應。Jones等人研究了在PCa細胞OS過程中，趨化因子受體CXCR4和NOX的作用。CXCR4和其配體SDF?1α之間的相互作用可以調節NOX2的活動，會通過PI3K/AKT路徑產生ROS。而這種相互作用也被確定參與了PCa的進展，因為它促進了與轉移有關的細胞遷移。

OS作用於腫瘤微環境，而ROS憑藉mTORC1/c?Myc級聯在OS中扮演著重要角色，主要由p62控制。在p62缺乏的情況下，腫瘤的基質被代謝重新編程一個致瘤性環境。

氧化應激和CP

CP是一種經常被診斷出的疾病。到目前為止，OS被認為是CP炎症級聯反應的一個重要因素。現有數據表明，在CP男性的前列腺分泌物和尿液中，8-異前列素濃度和OS的脂質-衍生介質都有所增加。

對OS的治療

隨著越來越多的證據支持OS對慢性前列腺疾病的影響，研究人員們同時也正在努力尋找可能的治療藥物，以對OS。其實許多人們正常的飲食都含有天然抗氧化劑，如黑莓、核桃、草莓、洋薊、蔓越莓、樹莓、山核桃和葡萄汁等都含有高濃度的抗氧化劑。已經有各種物質經過測試來減少ROS的形成或增加ROS的水平，從而在前列腺癌細胞中誘導細胞凋亡。這裡也會進一步討論酚分子和其他合成或天然的非酚類物質。

-酚分子可以經由ROS形成來誘導細胞凋亡，從而作用於各種致癌過程。裂蹄木層孔菌是一種蘑菇，通過增加OS的毒性來抑制癌症生長。水飛薊賓是一種天然黃烷酮衍生物，能降低Du145PCa細胞的細胞能動性和侵襲性。其他酚類分子通過減少ROS的形成發揮作用。芹黃素是一種膳食植物黃酮，會被健康的前列腺細胞吸收並迅速插入DNA中，從而通過減少ROS形成來提供保護機制。已經對許多其他藥物和酚類化合物進行了測試，包括N- acetylalaninate前葯、槲皮黃酮、沙梨木樹皮、海藻。這些化合物都被觀察到在體外和/或體內實驗中製造值得注意的癌細胞死亡。

(裂蹄木層孔菌)

-非酚類分子包括天然和合成物質。Regucalcin是一種胞內鈣感測器,會阻礙細胞老化,增加動物模型前列腺內的細胞凋亡調節劑的活性。褪黑激素是另一種天然蛋白質,增加兩個主要的細胞內酶的活性：前列腺谷胱甘肽- S -轉移酶和谷胱甘肽過氧化物酶。通過增加脂質過氧化作用，Omega - 3和Omega - 6脂肪酸協同作用在腫瘤細胞生存、增殖和血管生成。

(水飛薊賓)

其次，硒和維生素E是研究最多的抗氧化劑，會通過改變細胞內氧化還原狀態來降低PCa的風險。硒和維生素E癌症預防試驗（Selenium and Vitamin E CancerPrevention Trial）是迄今為止最大和最重要的PCa化學預防研究之一。根據實驗結果，研究人員提出富含硒的酵母（而非硒化硫氨酸）或許可以有效地降低OS。此外，APC-100是維生素E（α?tocopherol）的抗氧化成分，具有抗雄性激素的特性，而且已經有臨床前研究觀察到強有力的雄激素受體（AR）信號調製和針對PCa細胞系的抗癌活性。最近，Kyriakopoulos等人也在20名CRPC患者身上測試了APC-100，並確定該藥物是安全的。

其他有抗氧化活性的營養素還有類胡蘿蔔素、生薑和薑黃素化合物、鋅。此外，有研究報告稱，動物體內的維生素A會增加PCa風險，但來自植物的維生素A則會降低風險。生薑化合物會抑制LNCaP細胞的生長並誘導細胞凋亡。

而最近關於脂類組學和代謝組學的研究表明，omega-3多不飽和脂肪酸可直接抑制腫瘤生長。這些化合物主要是通過調節OS途徑的多重複雜代謝過程（包括β?氧化、脂質釋放、細胞信號傳導、類二十烷酸合成、核受體和基因轉錄定向激活）來作用。實際上，花生四烯酸可能會增加轉移性遷移的風險。

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