生物物理所等發現維持DNA甲基化基因沉默的新機制

4月10日，《美國國家科學院院刊》（PNAS）雜誌在線發表了中國科學院生物物理研究所朱冰課題組的研究論文Roles of the CSE1L-mediated nuclear import pathway in epigenetic silencing。該研究發現CSE1L作為細胞中經典入核轉運途徑中的重要蛋白，是維持部分甲基化基因沉默所必需的，並進一步揭示細胞入核轉運途徑可以通過選擇性地轉運特定靶蛋白入核來維持特定基因沉默的生物學機制。

DNA甲基化介導的基因沉默是真核生物細胞基因表達調控的一種重要方式，對於調節生物體中基因的時間和空間的特異表達及維持基因組上轉座元件和其它DNA重複序列的穩定性具有重要的作用。因此，探索並理解DNA甲基化介導基因沉默的發生、維持機制具有重要的意義。DNA甲基化介導基因沉默的發生與維持的機制主要包括DNA甲基化對特定轉錄因子結合DNA的抑制、依賴於甲基化CpG結合蛋白招募的組蛋白去乙醯化酶介導的組蛋白去乙醯化、序列特異性的抑制因子、組蛋白H3第9位賴氨酸的甲基化修飾及其他可以導致染色質緊緻的蛋白等。

為了探索DNA甲基化基因沉默的維持機制，朱冰課題組建立了一個含有被DNA甲基化沉默的EGFP的報告細胞系，通過全基因組RNA干擾高通量篩選發現了一系列在維持DNA甲基化報告基因沉默中起重要作用的蛋白，並對其中的一個蛋白CSE1L進行了深入的研究。

CSE1L是細胞經典入核轉運途徑中的重要蛋白之一，負責輸入蛋白家族importinα的出核轉運。敲低或關閉CSE1L的表達，可以使被DNA甲基化沉默的報告基因激活，但並不直接改變報告基因和全基因組的甲基化水平。通過轉錄組分析發現部分被DNA甲基化沉默的內源基因也被選擇性地激活，且這些基因中主要富集了依賴於組蛋白去乙醯化酶途徑沉默的基因。進一步研究發現，在CSE1L表達被關閉時，組蛋白去乙醯化酶HDAC1、HDAC2、HDAC8的入核受到選擇性抑制。該研究豐富了對基因沉默機制的調控機理的理解。

研究員朱冰與副研究員張珠強為論文的通訊作者，朱冰課題組博士生董強為論文的第一作者。中科院生態環境研究中心汪海林課題組和北京大學雷曉光課題組參與了研究。該研究得到國家自然科學基金委、科技部和中科院的項目支持。

CSE1L表達的關閉能選擇性地抑制某些轉錄抑制子的入核，包括HDAC1、HDAC2、HDAC8等 (DONG Qiang et al., PNAS, 2018)。

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