突破：研究人員修復阿爾茨海默氏症基因

開創性的研究首次表明，最廣為人知的阿爾茨海默病遺傳風險因子是如何在人類腦細胞中產生信號的。此外，科學家們成功地糾正了這種基因並消除了它的有害影響。

廣泛研究了載脂蛋白(APOE)基因在阿爾茨海默病發展中的複雜作用。

例如，研究人員知道，有一份APOE4基因變體的拷貝會使患老年痴呆症的風險增加兩到三倍。

而且，擁有兩份這種基因變體，人們的風險就會高出12倍。

通常，APOE的作用是為創建相同名稱的蛋白質提供指導。

與脂肪結合，APOE產生脂蛋白，這有助於運輸和調節血液中膽固醇水平。

然而，E4的基因似乎對大腦特別有害，有幾項研究表明，這種基因變異增加了有毒澱粉樣蛋白和tau蛋白積累的風險。

但這是為什麼呢?是什麼使得E4基因變體比其他變體更有害?

位於加州舊金山的格萊斯頓研究所的研究人員想要找出答案。他們的發現剛剛發表在《自然醫學》雜誌上。

APOE4首次在人類細胞中研究。

更具體地說，研究人員希望找到並了解E3和E4變異之間的細微差別，這使得APOE4基因具有毀滅性。

研究人員想知道，E4的變異使APOE3失去了一些功能，這是一個例子嗎?還是說更多的APOE4有毒性作用?

首席研究員黃亞東博士是舊金山加利福尼亞大學的神經病學和病理學教授，他解釋了這個問題的重要性。

他說:「解決這個問題至關重要，因為它改變了你對待問題的方式。」如果損害是由於蛋白質功能的喪失造成的，你就需要增加蛋白質含量來補充這些功能。

「但是，如果蛋白質的積累導致了有毒的功能，你就想降低蛋白質的產量，以阻止它的有害影響。」

為了找到答案，研究人員對人類細胞中的疾病進行了建模，首次檢驗了APOE4對人類大腦細胞的影響。黃博士解釋了為什麼改變疾病模型本身就是老年痴呆症研究的一個重要步驟。

「許多藥物，在小鼠模型中效果很好，但到目前為止，它們都在臨床試驗中失敗了。」該領域的一個擔憂是，這些老鼠模型到底有多糟糕，實際上是在模仿人類疾病。

小鼠和人類:研究發現差異。

黃博士和他的團隊利用幹細胞技術從阿爾茨海默氏症患者身上提取了兩份APOE4基因。

研究人員還利用沒有老年痴呆症的人的皮膚細胞製造了腦細胞，並有兩份APOE3基因。

科學家們發現，在人類的腦細胞中，APOE4蛋白有一個「致病的構象」——這意味著它有一種異常的形式，阻止它正常運作，導致一系列的致病問題。

也就是說，「apoe4表達的神經元的tau蛋白磷酸化水平更高，」作者寫道，「這與他們增加澱粉樣蛋白的產量無關，而且他們表現出GABAergic神經元退化。

重要的是，他們還發現「APOE4增加了人體內的澱粉樣蛋白，而不是老鼠，神經元。」

「APOE4對澱粉樣蛋白的影響有重要的物種差異，」第一研究作者王成忠解釋道。

「增加的澱粉樣蛋白的生產在老鼠的神經元中是看不到的，這可能解釋了老鼠和人類在藥物功效方面的一些差異。」這將是未來藥物研發的重要信息。（白木清水208398）

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