術中失血與缺血再灌注損傷對肝癌病人預後的影響

術中失血與缺血再灌注損傷

對肝癌病人預後的影響

曾 勇，黃紀偉

中國實用外科雜誌,2018,38(4):387-390

摘要

入肝血流阻斷對肝實質的缺血再灌注損傷及其對腫瘤病人預後的影響一直存在爭議。筆者中心經驗顯示，間斷入肝血流阻斷對肝細胞癌病人的長期生存沒有不利影響，全入肝血流阻斷與選擇性血流阻斷的短期或長期腫瘤學結果差異無統計學意義。隨著技術進步，越來越多的肝癌切除手術可在不阻斷血流的情況下安全完成，但術中大量出血與術中輸血均影響病人長期預後。肝臟有非常高的耐缺血、缺氧能力，因而應在病人的安全和根治性切除癌腫基礎上考慮不阻斷肝臟血流以及選擇更微創的方式。全入肝血流阻斷相較於選擇性半肝阻斷，更容易操作、創傷更小，更適合推廣。

縱觀肝臟手術的歷史，術中出血的控制推動了肝臟手術技術的進步［1］。為了盡量減少失血，1908年Pringle首次提出通過控制第一肝門來阻斷入肝血流的方法，即全入肝血流阻斷。然而，全入肝血流阻斷會對肝實質產生明顯的缺血再灌注損傷，術中也會出現明顯的腸道腫脹，其可能對腫瘤病人的預後產生負面影響［2-6］。這種顧慮促使隨後出現了全門靜脈阻斷和選擇性半肝阻斷技術［7］，以進一步減輕健側肝臟的缺血損傷。目前，阻斷入肝血流對肝臟腫瘤病人遠期預後的臨床研究並不多，其是否增大了腫瘤肝內或遠處轉移的風險仍有爭議［8-10］。本文結合文獻和筆者中心經驗闡述肝臟缺血再灌注損傷機制及其對肝癌肝切除病人遠期預後的影響。

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肝臟缺血再灌注損傷機制

肝臟缺血再灌注損傷不僅是一種涉及肝臟的病理生理過程，也是影響多種組織器官的複雜系統過程；其不僅可導致肝臟功能的可逆或不可逆損害，也會因肝臟功能障礙而引起多器官功能障礙［11-12］。肝缺血再灌注損傷的機制研究非常廣泛，包括無氧代謝、線粒體損傷、氧化應激、細胞內Ca2+超載、肝枯否細胞和中性粒細胞產生的細胞因子和趨化因子等各種因素共同參與調節肝缺血再灌注損傷進程，缺血再灌注損傷也造成了大量肝細胞與肝竇內皮細胞死亡［13-18］，但其具體機制仍未完全闡明。殘肝中枯否細胞發揮了十分複雜的作用，缺血損傷促使枯否細胞活化，激活了肝再生進程，同時也引發級聯放大效應，首先是缺氧狀態下活性氧（ROS）堆積和內皮細胞損傷［19］，再灌注期間枯否細胞釋放大量細胞因子和細胞黏附因子，募集並激活了更多的炎性細胞，致使肝臟微血管損傷、細胞死亡［19-20］。

外科醫師實施肝切除手術前，須了解術後肝臟生理病理變化以及殘肝實質血流動力學改變，以保護殘肝功能並營造更利於肝實質再生的微環境［21］。肝切除術後，肝實質體積減少會導致殘留肝臟發生超灌注（hyper perfusion），肝血竇發生充血擴張、出血性浸潤、剪切撕裂，繼而發生中心小葉壞死、抑制肝細胞增殖［22-23］。缺血預處理（ischemic preconditioning）被認為可能具有潛在保護作用，儘管機制尚未闡明，但有證據表明枯否細胞的激活發生了變化。另一方面，選擇性半肝門靜脈阻斷也並非一勞永逸，在正常肝臟中存在著肝動脈緩衝效應，肝小葉處的肝小動脈（hepatic arterioles）和門小靜脈（portal venules）最終均匯入肝血竇，即便施行了選擇性門靜脈阻斷，肝動脈的擴張也是被動的，可能主要通過腺苷的作用引起自發性擴張，而再灌注的時候環磷酸腺苷（cAMP）的堆積無疑將加重肝臟的損害。近年有研究證實，肝臟再生能力隨年齡增長而逐漸下降，具體表現為肝臟消除活性氧的能力和DNA損傷修復能力均下降，對生長因子的反應更遲鈍。隨年齡增長帶來的肝臟的一系列結構和功能變化，包括肝體積縮小、功能性肝細胞減少、肝微循環改變，證實了老年人對肝切除的耐受能力下降［24］。

檢索缺血再灌注相關研究發現，目前並沒有減輕缺血再灌注損傷的特效藥物，抗氧化劑（維生素C、維生素E、還原型谷胱甘肽、N-乙醯半胱氨酸、α-硫辛酸）、褪黑素、去鐵胺（desferoxamine）、曲美他嗪以及中草藥等提取成分均不能確切緩解缺血再灌注損傷。有研究提出麻醉誘導使用的異氟烷可能減輕缺血再灌注損傷，或者七氟烷能降低術後轉氨酶水平［25-26］，但是臨床證據並不充分。針對核因子E2相關因子2（Nrf2）、核因子-κB（NF-κB）基因的實驗室治療手段有希望控制缺血再灌注損傷，但離臨床應用仍較遠。目前，減輕肝臟缺血再灌注損傷最直接有效的方法仍是提高外科手術技術，從源頭上減少殘肝所受到的打擊。

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肝臟缺血再灌注損傷對預後的影響

2014年，筆者團隊對過去10年間收治的1500餘例病人進行了一項回顧性研究，發現間斷入肝血流阻斷對肝細胞癌病人的長期生存沒有不利影響，全入肝血流阻斷與選擇性血流阻斷的短期或長期腫瘤學結果差異無統計學意義［27］。全入肝血流阻斷相較於選擇性半肝阻斷，更容易操作、創傷更小，故手術醫生更傾向於在複雜病例（肝硬化、半肝以上或解剖性肝切除）中進行全入肝血流阻斷。

從圍手術期指標分析，行入肝血流阻斷的病人比不阻斷者手術時間更短、出血量更少、輸血和圍手術期併發症發生率更低，這與之前發表的其他對血流阻斷的短期併發症相關研究結論相一致［28-34］。但須注意，筆者中心的研究中入肝血流阻斷組的病人基線條件劣於未阻斷組，例如腫瘤分期更晚、肝硬化背景更重、手術切除肝臟體積更大等，儘管如此，兩組病人長期預後差異並未顯示出統計學意義。這提示，如果兩組病人基線條件一致，入肝血流阻斷的病人可能比不阻斷者更能獲益。研究還發現，大量失血的病人（失血量≥

3000 mL）圍手術期病死率更高，總體存活率和無複發存活率降低，在單因素和多因素分析中，大量失血和術中輸血均是病人不良預後的獨立危險因素。入肝血流阻斷組病人出血量更少、輸血率更低，這在其他研究中已證實與病人預後相關［35-36］，說明減少術中出血對病人短期和長期預後有積極的意義。然而，入肝血流阻斷並不是總體存活率和無複發存活率的獨立危險因素。回顧以往的文獻報道，有數個基於結直腸癌肝轉移病人的回顧性研究、隨機對照試驗和Meta分析均認為血流阻斷與肝轉移病人預後無關［37-40］。但肝細胞癌和轉移性肝癌之間的傳播機制完全不同，在筆者團隊的研究之前，只有2個小樣本的回顧性研究，其研究結論有待商榷［41-42］。

近年發表的兩項Meta分析顯示，不同的入肝血流阻斷技術在圍手術期病死率和併發症發生率方面差異沒有統計學意義［43-44］。不同的入肝血流阻斷技術（全入肝阻斷 vs. 選擇性半肝阻斷）對總體存活率和無複發存活率影響無明顯差異，而全入肝血流阻斷操作簡單，更宜優先選用。筆者團隊還對早期腫瘤病人（直徑≤5 cm、單發腫瘤）、肝硬化病人和半肝或三葉肝切除病人進行了亞組分析，結果均提示，入肝血流阻斷與未阻斷病人的遠期生存結果差異亦無統計學意義。

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結語

肝臟有非常高的耐缺血、缺氧能力，目前的共識認為常溫下持續肝臟血流阻斷的安全時限是15~20 min。近年來的臨床實驗研究顯示，常溫情況下正常肝臟可耐受60~90 min的持續血流阻斷；間歇性肝血流阻斷可將累積血流阻斷安全時限延長至>2 h；肝臟血管隔離加冷灌注可以進一步顯著延長肝臟耐受缺血的時間。因此，對於初期開展肝切除手術者，筆者推薦在肝門阻斷下進行肝實質離斷；而肝門（必要時肝下下腔靜脈）預置阻斷裝置對於預防意外大出血具有重要的意義，並且這一操作並不耗費過多手術時間。

隨著外科技術的提高以及先進器械和能量平台的使用，肝癌切除手術的安全性和精準性已大幅提高。誠然，在沒有顯著肝硬化的肝臟背景下，非複雜肝癌切除手術在不阻斷血流的情況下完全可以安全完成，但不阻斷肝臟血流不應成為外科醫師「炫技」的手段。外科醫師應始終牢記肝癌切除術的兩項最根本宗旨，即病人的安全和癌腫的根治性切除。在滿足這兩項宗旨基礎上，才應去考慮不阻斷肝臟血流以及選擇更微創的方式。

（參考文獻略）

（2018-02-25收稿）

版權聲明

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