反轉？成人大腦中存在豐富的新生神經元

此前，《Nature》發表的一篇論文稱，成人的大腦海馬體就不再產生神經元。然而，4月5日刊登在 《Cell Stem Cell》雜誌上的一項新研究卻反駁了這一觀點。

研究人員在該腦區發現了數以千計的未成熟神經元。此發現與近期「顯示僅有極少未成熟神經元」的結果相左。若果真有如此多的神經元，則意味著成人也具有神經發生。

據 Cell Stem Cell4 月 5 日報道，成年人海馬中含有數千個未成熟神經元。該結果與上個月發表在 Nature 上的一篇文章結論相左。後者稱，在成年人腦中並沒有發現存在神經前體細胞或未成熟神經元的證據。這樣矛盾的發現使人們懷疑研究人員尚未完全理解成年人大腦的學習記憶中心——海馬區的細胞發生過程。

並不參與此項研究的威斯康星大學麥迪遜分校神經生物學家 Xinyu Zhao 表示：「關於成人神經發生方面的爭論由來已久。」她說，Cell Stem Cell 的最新成果具有重要意義，是因為其運用了動物神經發生學的金標準——立體測量學（stereology）來計算健康人海馬內未成熟及成熟神經元，該方法可在樣品已切成片段的情況下，確定組織中個體細胞類型的數量。

「我從未見過任何人在人體組織中這樣做過。這主要受制於人體組織的可用性，」Zhao 說，「更值得注意的是，這項研究所用的是全海馬組織。」

在此項新研究中，哥倫比亞大學的神經學家 Maura Boldrini 及其同事對 28 名死亡不足 26 小時的 14 至 79 歲的健康人死後腦組織進行了檢查。考慮到過去的研究報道了老年人腦中新神經元發育的混合結果，該小組想知道其是否能夠識別人腦組織中神經發生的跡象。為此，該團隊用標記抗體染色量化海馬細胞中特定蛋白的丰度：神經祖細胞用 GFAP、巢蛋白（nestin）和 Sox2 標記；中間神經祖細胞用 Ki-67 和巢蛋白標記；未成熟的顆粒神經元用 DCX 和 PSA-NCAM 標記；成熟的顆粒神經元用 NeuN 標記。

此前 Nature 的研究也選用了相同的標記來探測這些不同的神經元細胞，但 Baldrini 指出，Nature 文章中，部分組織樣本在固定時死亡已超過兩天，並且該文研究人員並沒有對整個海馬進行檢查。

Boldrini 的研究小組發現，與年輕人相比，老年人的齒狀回（dentate gyrus）前部和中部（被認為是海馬中神經發生的區域）的神經前體細胞庫更小。儘管如此，老年人的齒狀回前部、中部和後部每個區域仍平均含有約 1000 個神經祖細胞。而中間神經祖細胞則似乎並沒有隨著年齡的增長而降低。

所有腦樣本都含有數以千計的中間神經祖細胞。不僅如此，老年人的各個齒狀回區域也含有幾千個未成熟的神經元，這暗示神經形成率可能不會因人體的衰老而下降。

此外，研究人員在老年人齒狀回前部發現了少量形態異常的 PSA-NCAM+細胞。該團隊認為，這「可能表示神經可塑性下降」。

圖 | 青年（左）和老年（右）腦中染色神經祖細胞（粉紅色）的比較。來源：MAURA BOLDRINI

Boldrini 解釋說，如果細胞沒有遷移或發芽樹突（可能改變細胞形態），那麼這些變化則意味著細胞將很難整合入已有迴路。此外，該小組發現，與年輕人相比，老年人齒狀回前區的新血管發育較少。Boldrini 解釋道，齒狀回前區與負責恐懼與壓力的杏仁核相連，與情感有關。「這項新結果表明，前區可能更易老化，」她說。

對此，Nature 研究的共同作者、加州大學舊金山研究所（UCSF）的 Shawn Sorrells 和 Mercedes Paredes 致信 The Scientist 辯稱：「（儘管新研究）提供了一些有趣的證據來證明成年人海馬血管發育下降，但我們對他們把細胞染色實驗作為證明成年人腦中存在新神經元的做法提出質疑。」

Sorrells 和 Paredes 強調，鑒定海馬內新神經元是一大技術挑戰。雖然，在最近的研究中，他們進行了與 Boldrini 及其同事類似的觀察，但在對所討論的細胞形狀和外觀進行了廣泛的額外分析（包括電子顯微鏡和基因表達）之後，UCSF 研究人員確定，實際上，這些細胞並非年輕的神經元或神經祖細胞，反而是完全不同類型的細胞。

「基於這項新研究中表明的假定年輕神經元的數量，如果它們確實存在的話，我們應該能夠很容易就檢測得到。因此，這些細胞身份可疑，」Sorrells 和 Mercedes 寫道。「目前，我們並不認為這項新研究能撼動我們最近發表的觀察結論：如果神經發生在成年人類海馬中真的能繼續進行，那麼這種情況也是非常罕見的。」

這樣的染色試驗或組織學研究具有局限性。例如，如果延遲時間長，如一個人的死亡和其組織被固定、分析存在幾天的間隔，那麼蛋白質水平則可能降低。不同的製備方式也可能會導致不同的結果。「我決不會僅憑這一種方法就斷定神經發生是否存在，」Zhao 說。此外，她建議研究人員研發更多追蹤成人神經發生的新方法。

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