【專論】精準醫療時代新生兒遺傳病臨床干預面臨的機遇與挑戰

原標題：【專論】精準醫療時代新生兒遺傳病臨床干預面臨的機遇與挑戰

本文刊於：中華兒科雜誌, 2018,56(4) : 244-246

作者：王慧君 周文浩

單位：復旦大學附屬兒科醫院上海市出生缺陷防治重點實驗室　復旦大學附屬兒科醫院新生兒科

精準醫療是指綜合考慮基因組、生理狀況、生活習慣、個人醫療史及生存環境等多種因素的共同作用，對疾病進行預防、診斷與治療的新型醫療模式。精準醫療的目標是健康管理，可以提供更準確的預測、預防、治療以及康復的解決方案。2015年初美國政府從國家戰略層面提出"精準醫療計劃"，精準醫療迅速成為全球醫學界關注的焦點。2015年2月習近平總書記批示科技部與國家衛生和計劃生育委員會成立中國精準醫療戰略專家組，制定了"精準醫療"戰略規劃，並將其納入國家"十三五"重大科技專項。2016年3月中國科技部公布了"精準醫學研究"國家重點專項，重點發展新一代基因測序技術、幹細胞與再生醫學、生物醫學大數據分析、基因治療等關鍵技術，以加快生物治療前沿技術的臨床應用，提高國民健康水平。

精準醫療時代，新生兒醫學臨床面臨諸多的機遇與挑戰。根據2012年原衛生部發布的《中國出生缺陷防治報告》(www.moh.gov.cn)統計，中國出生缺陷的發生率為5.6%左右。新生兒重症監護病房（NICU）諸多疾病存在遺傳因素，15%~25%的圍生期死亡由遺傳相關疾病引起[1]。二代測序（next generation sequencing，NGS）技術為臨床疑難遺傳性疾病的診斷提供了有效手段。按測序目標序列的大小，可將NGS分為全基因組測序（whole genome sequencing，WGS）和靶向重測序。靶向重測序又可分為全外顯子組測序（whole exome sequencing，WES）、臨床外顯子組測序（medical exome sequencing，MES）、靶向疾病基因包（Panel）等。NGS技術的廣泛應用，結合大樣本的人群遺傳資料庫，越來越多的新生兒遺傳性疾病被診斷。更重要的是，對於已有明確治療方法的遺傳病，明確的遺傳診斷結果有助於早期診斷和治療，可有效降低傷殘率和病死率；對於缺乏有效治療措施的遺傳病，也有利於判斷預後、試驗新療法，幫助患兒父母做出合理的醫療決策[2,3]。

一、基因診斷：精準醫療的基礎

2013年NEJM報道了WES在臨床複雜疑難病診斷中的首次應用，揭開了採用NGS開展遺傳病早期診斷的序幕[4]，美國貝勒醫學院Lupski教授評論其將改變未來兒科學和醫學實踐，將是新的"家族史",醫生從基因組層面解決問題只是時間問題。2015年Kingsmore實驗室報道[5]最快可在26 h內診斷新生兒遺傳病，提示在NICU採用NGS技術進行快速診斷、優化臨床決策成為可能。有數據顯示，採用核心家系WES（Trio-WES）技術，71.9%的病例明確了遺傳學診斷，根據分子病因其治療方案發生了改變[6]。NGS的診斷率取決於表型和選擇的檢測方法，不同表型的診斷率相差甚遠。就NGS檢測方法的選擇而言，核心家系WGS檢測的範圍最廣，但最需要知識庫的支持，價格比較昂貴；對錶型特徵缺乏的新生兒人群來說，核心家系WES應該是較合理的選擇[7]。明確的臨床表型信息是基因診斷的基礎和出發點，應鼓勵實驗室與臨床醫師保持良好的溝通和密切合作，通過臨床輔助檢查和跟蹤隨訪，共同解析基因型與臨床表型的關係及疾病的發展。

NGS成本的快速下降，生物信息學分析能力的不斷提升，越來越多的基因變異明確了與疾病表型的關係，從而不斷推動新生兒科醫師採用NGS技術協助臨床診斷，因此，臨床醫師的遺傳學素養顯得尤為重要。有經驗的新生兒科醫師能綜合考慮多種因素，對先證者的家族史、妊娠史、家庭社會生活環境進行全面了解，有效鑒別是否為遺傳性疾病，從而提高NGS的診斷率，提高臨床功效。儘管臨床遺傳學方面的培訓日益增多，許多新生兒科醫師並不熟悉基因技術在醫療領域的臨床應用，針對性的遺傳學知識的繼續教育迫切需要。

二、個體化治療：醫療決策的新方向

NGS為新生兒複雜危重病的早期確診提供了可靠的技術平台，有助於儘早開展治療干預，達到改善預後、降低疾病嚴重性的目的。以新生兒驚厥為例，許多既往認為罕見的遺傳病因得到診斷，如吡多醇缺乏引起的驚厥，患兒通過補充大劑量的維生素B6即可從臨床上得到很好的控制，其神經系統發育亦不受影響；如由於FBP1基因變異導致的果糖-1,6-二磷酸酶缺乏症，可表現為反覆抽搐，一旦早期確診，通過單純的合理飲食治療即可有效控制病情，避免嚴重後果。對於有感染的新生兒患者，早期NGS篩查可以發現多種通過常規手段不易識別的原發性免疫缺陷病。如IL10RA缺陷，該病為免疫失調性疾病[8]，新生兒期常無特殊臨床表現，當病情進展到出現炎症性腸病和嚴重感染階段，往往失去最佳治療時機。這些早期診斷的免疫缺陷病可通過臍血幹細胞移植獲得根治。上述例子只是冰山一角，除此之外，還有其他多種遺傳性疾病，可以早期得到診斷和有效干預。

2017年以CRISPR/Cas9為代表的基因編輯技術在遺傳病基因治療的臨床試驗獲得成功，嚴重地中海貧血、脊髓性肌萎縮症（SMA）、腎上腺腦白質營養不良等基因治療的臨床試驗陸續開展，為嚴重致死性遺傳性疾病的早期"根治"帶來了曙光。基因治療已經看到積極的結果，但相關問題有待嚴格的長期隨訪明確，例如其療效是否長期持續是否會出現脫靶效應，開發安全有效的基因編輯工具將會是未來遺傳性疾病個體化治療的研究熱點。

三、人工智慧：臨床創新的新機遇

精準醫療要求結合基因組學數據、個體表型數據及環境數據，建立綜合全面的個人健康大資料庫，為疾病的預防、診斷和療效評價提供科學客觀的依據。新生兒醫學已經進入了一個醫學數據大規模整合的時代，參考基因組學、微生物組、環境、行為、臨床檢驗等各種信息、優化臨床治療已成為必然的趨勢。人工智慧在整理和管理數據上能帶來很多幫助，IBM的超級計算機"沃森"系統已經具備了學習並分析已有的病歷、治療、用藥等方面信息的能力。柔性電子器件在醫學監測領域取得了突破，可以實現對生理指標（血壓、呼吸、脈搏、體溫等）和生理電信號（心電圖、腦電圖、肌電圖信號等）等參數的監測。NICU有豐富的生理、影像、臨床檢驗資料庫，可以有助於影像學、腦電圖、基因分析等自動報告系統的建立與優化。

演算法的突破及數據洪流的爆發使在NICU幾乎所有"人工智慧"的想像都成為可能，臨床醫師作為實施精準醫療的主體需要具備更強的遺傳專業和數據運用能力，才能對疑難疾病的診療駕輕就熟。

四、倫理衝突：NICU不可迴避的話題

不難想像，隨著人類可干預疾病的日益增多，勢必將有越來越多的疾病進入新生兒篩查項目中來，從而將干預治療窗口提前，遺傳諮詢將成為新生兒科臨床實踐重要的環節。在NICU涉及包括知情同意、錯誤的親子關係以及基因檢查結果對家庭成員影響等一系列共性的倫理問題。一份遺傳病診斷報告可以影響新生兒現有和未來的臨床管理，在遺傳諮詢過程中必須遵循有利、無傷、尊重、公平的倫理原則，尊重家長的自主權和文化觀念，注意隱私的保護，在具體諮詢過程中需保持開放性和非指令性態度。NGS真正作為新生兒篩查手段還面臨著諸多困難[9,10]。例如患兒隱私的保護，對於那些尚缺乏有效治療方法的晚發疾病，如成年起病或腫瘤等，家長可以選擇不知曉，避免使整個家庭籠罩在未來不確定疾病的陰影下；再如在某些醫療中心，類似21三體和囊性纖維化的患兒可能會被列入不適合器官移植的對象等。因此，在我國尚缺乏完善的"基因權"立法的情況下，遺傳信息的泄露可能會給個人造成終身的影響。

毋庸置疑，NGS可以為危重新生兒提供快速診斷、改善臨床治療結局，針對NGS應用於臨床所引發的一系列倫理問題的有效破解，將極大推動NGS的臨床應用。

新生兒精準醫療計劃的實施需要更多具有創造力的生物學家、醫務工作者、數據科學家、患兒家屬等多方人員的參與。如何實現快速發展，在轉化研究層面加強檢測實驗室-醫療機構-科研中心之間的深入合作，構建有層次、多組學、廣範圍的遺傳性疾病防治機制的研發網路和體系；在臨床實踐層面應建立表型-基因型-臨床干預的臨床大數據決策系統，基於個體的遺傳背景進行新生兒遺傳性疾病的早期篩查和診斷，制定個體化的臨床決策，改變傳統均一化治療方案，從而真正讓患兒獲益。

參考文獻（略）

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