衰老，是可以控制的？

α-Klotho基因於1997年由日本科學家Kuro-o等在類似於人類衰老的突變小鼠中發現，採用了古希臘神話中紡織生命之線的女神的名字Klotho命名。小鼠的Klotho基因確實會導致出生不久後發生類似於人類衰老的表型，例如壽命變短、動脈硬化、生長停滯、皮膚萎縮等性狀。如果在小鼠體內過表達Klotho基因則會延長小鼠壽命。20年前UTSW的病理學教授Makoto Kuro-o的研究表明，缺乏α-Klotho或激素FGF23的小鼠患有早產和多器官衰竭以及其他疾病，包括早發性心血管疾病、癌症、認知能力下降。由於a-Klotho中的缺陷導致衰老過程中出現癥狀，研究人員推測a-Klotho可抑制衰老，從而引起對a-Klotho蛋白如何與激素FGF23共同發揮作用的極大興趣。

α-Klotho可以存在於細胞表面，或者可以從細胞釋放並作為可溶性α-Klotho在體液（包括血液）中循環。以前和普遍認為細胞附著形式和α-Klotho的循環形式具有完全不同的功能。該基因可以預防許多疾病，包括心血管疾病，癌症，糖尿病，衰老，神經變性和腎臟疾病。FGF23是成纖維細胞生長因子（fibroblast growth factor，FGF）家族成員之一，是人體內重要的由骨細胞分泌的激素，與腎病的發展密切相關。FGF23雖然可以與多種FGF受體結合，但是只有在Klotho蛋白的輔助下才能特異性介導FGF23的功能。然而多年來，a-Klotho蛋白的結構以及蛋白質的功能在很大程度上仍然是一個謎。

近期在溫州醫科大學聯合紐約大學完成的研究中，首次提供包括FGF23及其共同受體，FGF受體和α-Klotho的蛋白質複合物的結構，並挑戰長久以來認為只有Klotho的細胞連接形式可以服務作為FGF23的受體，因此FGF23作用限於具有細胞附著形式的組織。

該研究為FGF23如何通過與-Klotho和另外兩個分子伴侶形成複合物而向細胞發信號提供了證據。由骨細胞製成的FGF23激素通過血液流向所有器官的細胞，在那裡調節礦物質代謝的許多方面。在許多疾病狀態中發現FGF23水平異常。例如，在慢性腎臟疾病中，高FGF23水平被認為會導致許多疾病的併發症和死亡。研究人員表示，他們的發現也揭示了腎臟疾病如何導致稱為肥大的心肌組織異常增厚，這是由高血壓，糖尿病和其他疾病引起的腎臟疾病患者的主要死因。當受損的腎小管不能再消除尿液中的磷酸鹽時，FGF23會上升，最初是為了保持血磷水平。隨著時間的推移，FGF23可能升高至有害水平。

其中的一個關鍵假設為：高水平的FGF23會引起心臟肥大。但是該理論仍然存在爭議，因為心臟組織不具有-Klotho。最新發現表明，a-Klotho可以通過血液「遞送」到通常不存在的器官。由於已有的研究證明FGF23在體內的異常表達與腎病的發生髮展有密切的關係，是慢性腎病的關鍵治療靶點，因此該項研究為新型腎病診斷試劑和治療藥物的設計和開發提供了清晰的結構藍圖。

綜合以上，這種蛋白質結構的解決方案將指導許多未來的研究。有許多疾病涉及-Klotho缺陷，通過重組蛋白注射或增加患者自身α-Klotho的藥物補充α-Klotho將對神經學，代謝，心血管和腎臟疾病以及癌症具有潛在的治療意義！

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