疑難病例：全身多發皮膚黏膜損害

近日，來自紐約的 Lo-Sicco 博士等人在 Dermatol Online J 刊文，詳細介紹了一例表現為全身多發皮膚黏膜損害的病例，一起來學習。

病例介紹

患者男，34 歲，因皮膚黏膜損害 6 月就診。患者皮疹始發於唇部和舌部，最初表現為疼痛性糜爛和潰瘍，隨後數月進展至胸部、背部、腹部、手臂、小腿和生殖器，大多表現為黑色瘙癢性丘疹伴斑塊，其上常出現疼痛性糜爛。患者 6 年前確診腹壁韌帶樣瘤，行部分切除及化療，目前病情穩定。

皮膚科檢查(圖 1)示腹部、背部、四肢及掌跖部泛發性紫紅色丘疹及斑塊，部分有細微灰白色鱗屑。背部及腹部分別有 1 處大斑塊伴淺表糜爛。雙側嘴唇皮膚出血糜爛，並由皮膚擴展至唇黏膜、頰黏膜和舌部。尿道口及陰莖冠狀溝周圍糜爛。皮疹尼氏征陰性。

實驗室檢查示全血細胞減少(其中白細胞為 2×109 /L)、血紅蛋白降低(6.9 g/dL)、CD4 細胞計數降低(20 /mL)、低蛋白血症(白蛋白 2.4 g/dL)。骨髓活檢正常，肝炎標誌物、HIV 檢測陰性。

以大鼠膀胱、小鼠膀胱、小鼠心臟及小鼠肝臟為底物的間接免疫熒光示 IgG 滴度陽性。同時，以猴食管和人完整皮膚為底物的 IgG 滴度陽性。橋粒芯糖蛋白 1 IgG 抗體陰性，橋粒芯糖蛋白 3 IgG 抗體為臨界狀態(不確定)。

右下肢行 2 處環鑽活檢，皮損處行 HE 染色，皮損周圍行直接免疫熒光。

HE 染色(圖 2)示表皮鬆解伴顆粒層增生及正角化過度，伴真表皮交界處帶狀淋巴漿細胞樣細胞浸潤，散在嗜酸粒細胞、噬黑素細胞和界面炎症。此外還可見表皮中下部壞死性角質形成細胞及基底層上方棘層松解。直接免疫熒光(圖 3)示表皮下方和真表皮交界處之間有細胞內的 IgG 沉積，C3 僅有細微沉積，IgA、IgM、纖維蛋白原無明顯沉積。

圖 2 組織病理(HE 染色)

圖 3 直接面熒光(左 C3，右 IgG)

根據臨床、實驗室檢查及病理學資料，最終確診為副腫瘤性天皰瘡(paraneoplastic pemphigus，PNP)。確診後口服強的松，每日 40 mg。強的松在靜脈注射丙種球蛋白後逐漸減量。

治療期間患者皮疹有改善，未發現潛在惡性腫瘤。患者繼續在血液科和腫瘤科隨訪，並在積極排查血液系統惡性腫瘤及淋巴組織增生性疾病。

病例學習

PNP 是一種罕見的嚴重自身免疫性皮膚黏膜大皰性疾病，通常累及 45-70 歲人群，臨床至少有 5 種亞型——天皰瘡樣、大皰性類天皰瘡樣、多形紅斑樣、移植物抗宿主病樣及扁平苔蘚樣。所有亞型最早且最一致的表現是口炎，且常為出血性口炎並累及整個唇紅及舌部。與其他天皰瘡不同的是，PNP 可能累及胃腸道黏膜和肺上皮，因此此病可出現危及生命且不可逆的梗阻性細支氣管炎。

PNP 的診斷有賴於臨床表現、組織病理學檢查及免疫熒光檢查。最常見的病理表現包括基底層上方棘層松解、角質形成細胞壞死及苔蘚樣界麵皮炎，不過病理改變常會根據皮疹形態而變，故診斷有時具有挑戰性。

直接免疫熒光法檢測會有細胞內 C3 和 IgG 沉積及真表皮交界處 C3 和 IgG 線性沉積。間接免疫熒光發現 IgG 不僅與猴食管結合，同時也有與小鼠和大鼠膀胱、小腸、結腸、支氣管、心肌和骨骼肌有反應。間接免疫熒光有助於鑒別 PNP 與尋常型天皰瘡，後者僅結合猴食管復層上皮。

PNP 與多種良惡性腫瘤相關，最常見惡性腫瘤為費霍奇金淋巴瘤，其次為慢性淋巴細胞白血病、Castleman 病、肉瘤、胸腺瘤、Waldenstrom 巨球蛋白血症、霍奇金淋巴瘤、單克隆丙種球蛋白病及黑素瘤。多達 1/3 患者 PNP 確診早於潛在惡性腫瘤。PNP 的發生可能源自腫瘤抗原的抗體與上皮抗原(特別是橋粒和半橋粒抗原)出現的交叉反應，迄今為止，其發病機制尚未完全闡明。

PNP 的治療同樣存在挑戰，這包括控制患者癥狀及治療潛在惡性腫瘤兩方面。報道顯示，預後最好的是手術切除良性腫瘤後的患者。對於無法手術者或惡性腫瘤患者，可用藥減輕 PNP 癥狀，藥物包括糖皮質激素及免疫抑製劑(環孢素、環磷醯胺、硫唑嘌呤和霉酚酸酯)。為減少免疫抑制風險，也常給患者使用利妥昔單抗和靜脈注射免疫球蛋白。不幸的是，PNP 常對治療抵抗且會進展。

傳統認為 PNP 死亡率為 75%～90%，平均生存期不足 1 年，首要死因為呼吸衰竭。2012 年法國一項多中心研究顯示，PNP 患者 1、3、5 年總生存率分別為 49%、41% 和 38%。

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