根除幽門螺桿菌治療失敗的原因
引言：即使按國內現行幽門螺桿菌指南，正規四聯療法治療，Hp根除率仍在50%～90% ，相差懸殊！為何Hp根除會失敗？有哪些影響因素？
幽門螺桿菌（Hp）是慢性胃炎、消化性潰瘍、胃癌等等最常見的原因之一，2015年《京都共識》提出Hp相關的慢性胃炎是傳染病，每個Hp感染的患者均應根除Hp。
但即使按照國內指南，正規Hp四聯療法（雙倍劑量質子泵抑製劑+兩個抗生素+鉍劑），治療14天，抗生素也按指南推薦（阿莫西林、克拉黴素、呋喃唑酮、左氧氟沙星、四環素、甲硝唑）選用，Hp根除率仍在50%～90% ，相差懸殊！
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為何Hp根除會失敗，這是什麼原因？影響Hp根除治療的因素有哪些？
細菌因素
1.Hp耐葯是Hp根除失敗的最主要原因
隨著抗生素的廣泛使用，Hp通過基因突變，對多種抗菌藥物產生耐葯，尤其是對甲硝唑和克拉黴素耐葯的廣泛流行，是導致Hp根除失敗的重要原因。
目前Hp對甲硝唑的耐葯率高達90%、克拉黴素36%、左氧氟沙星32%左右，對呋喃唑酮的耐葯率各地區差異較大，在6%到50%之間，對阿莫西林、四環素的耐葯率總體上還是比較低。隨著抗生素的廣泛使用，Hp對抗生素的耐葯率逐步上升。
各地由於抗生素使用習慣的差異Hp耐葯情況差別很大。
然而，即使採用對Hp均敏感的抗菌藥物，也仍有部分患者治療失敗，在Hp根除失敗的患者中約有50%不能用Hp耐葯解釋，而是與其他因素有關。
2.Hp毒力因子
Hp毒力因子主要是：空泡細胞毒素（VacA）和細胞毒素相關蛋白（CagA），這兩種毒素在Hp致病中起重要作用，與臨床疾病的嚴重程度密切相關，其對根除治療也有一定影響。CagA陰性菌株複製速度低於CagA陽性菌株，從而導致其對抗菌藥物敏感性降低，是導致治療失敗的原因之一。
3.Hp在胃內定植部位
Hp在胃內呈局灶性分布，不同部位的Hp對抗生素的敏感性有差異。
動物實驗顯示，定植於胃竇胃體交界區域的Hp對抗生素敏感性差，可能會逃脫抗菌藥物的作用，導致治療失敗。
研究還發現，在單獨使用抑酸劑時，定植在胃竇的Hp數量明顯降低，而胃體Hp數量則明顯升高。這會降低其後根除Hp的療效，故在Hp根除治療前不宜使用質子泵抑製劑。
4.Hp負荷量
胃內細菌負荷量過高時，易導致Hp根除失敗，加用鉍劑可提高療效。
Hp呼氣試驗、胃黏膜組織切片染色、快速尿素酶試驗，可半定量反映細菌負荷量的高低。後兩者要經胃鏡活檢取材，可顯示Hp+、++、+++，「+」號越多示細菌越多。13C-呼氣試驗DOB值高於正常值的10倍時，提示細菌負荷量過高。
宿主因素
1.患者依從性差
採用共識標準方案治療時，除細菌對抗生素耐葯影響患者的療效外，患者依從性差是治療失敗的一個常見原因。
依從性差的患者，常常表現為：隨便停葯、間斷治療、沒按時完成療程、隨意減少劑量、沒按規定方法服藥等等。
一項臨床研究顯示，有10%依從性差的患者其服藥量低於總體應服藥量的85%，從而導致其根除率降低。
患者依從性差不但易導致治療失敗，而且由於不規範服藥，易導致Hp耐葯，使以後的治療更加困難。
2.胃內pH值
多數抗生素如阿莫西林、克拉黴素等，其抗菌活性與胃內酸度相關，在無酸環境下才能發揮最大抗菌作用，因此在根除Hp治療方案中需加入雙倍劑量的質子泵抑製劑以提高胃內pH值，從而提高抗生素對Hp的抗菌活性。
3.宿主基因型
藥物主要在肝內代謝，質子泵抑製劑的代謝主要通過肝內CYP2C19途徑，根據其代謝的強弱，分：強代謝型者、弱代謝者。前者服藥後很快在體內被清除，血中藥物濃度明顯低於後者，即抑制胃酸的效果較差。因此，CYP2C19強代謝型也是導致Hp根除治療失敗的重要原因之一。
質子泵抑製劑如奧美拉唑、潘托拉唑、蘭索拉唑，更依賴CYP2C19代謝途徑，強代謝型者使用這些質子泵抑製劑效果就比較差。雷貝拉唑、埃索美拉唑較少依賴CYP2C19代謝途徑，對強代謝型、弱代謝者的療效差別不大。
目前臨床上無法預知那一個是強代謝型者還是弱代謝者。當使用奧美拉唑、潘托拉唑、蘭索拉唑效果不好時，改用雷貝拉唑、埃索美拉唑可提高療效。
4.宿主免疫狀態
研究表明，Hp根除失敗的患者血清白細胞介素（IL）-4水平比成功根除Hp者明顯降低，因此，如檢測發現患者血清IL4水平降低，有可能預示患者Hp根除治療更易失敗。
予長期感染Hp的小鼠口服治療性Hp疫苗，通過Th2細胞活化介導的胃腸道黏膜免疫反應，即提高局部的免疫功能，可將Hp成功根除。
5.女性Hp治療失敗率高於男性
美國一項納入3624例患者的meta分析發現，女性患者對甲硝唑和克拉黴素的耐葯率明顯高於男性，從而導致治療失敗。其他研究：台灣女性患者甲硝唑原發耐葯高於男性；北京女性患者甲硝唑、左氧氟沙星耐葯率高於男性；越南女性患者左氧氟沙星耐葯率高於男性等。
6.老年患者Hp根除率通常高於年輕患者
日本一項研究顯示，在採用蘭索拉唑聯合阿莫西林和克拉黴素三聯療法一線治療時，年齡＞50歲者根除成功率高於年齡＜50歲者。
這是老年患者用藥依從性更好；萎縮性胃炎發生率高，致胃酸分泌減少。
7.吸煙會降低Hp根除率
研究提示，吸煙的十二指腸潰瘍患者Hp根除率明顯低於不吸煙者。
吸煙可降低胃黏膜血流量，減少胃黏液分泌，從而減少到達胃黏膜的抗菌藥物量；吸煙可刺激胃酸分泌，降低酸敏感抗生素如阿莫西林、克拉黴素的療效；吸煙可能會降低患者的治療依從性。
8.口腔Hp問題
胃病患者的牙菌斑中能成功分離培養出Hp，口腔可能是Hp的另一個居留地，是Hp根除失敗或複發的重要原因，並可能是Hp傳播的重要途徑。
口腔牙菌斑中微生物具有獨特的「生物膜」結構，常規Hp根除治療對口腔Hp無效。
對Hp根除反覆失敗者採用雷貝拉唑+鉍劑+阿莫西林+呋喃唑酮治療10天，同時進行口腔潔治，其Hp根除率85.9%高於單用四聯療法的患者75.0% 。這提示多次Hp根除失敗者在治療的同時進行口腔潔治可提高Hp根除率。
糖尿病是Hp根除失敗的危險因素
—項納入了8項研究共966例患者的meta分析顯示，糖尿病是Hp根除失敗的危險因素。與非糖尿病患者相比，糖尿病患者Hp根除失敗的危險比為2.19，提示糖尿病患者在治療Hp感染時需延長療程並有待開發出新的治療方案。
可能原因有：糖尿病患者易感染，常頻繁、大量使用抗生素，使其對抗生素的耐葯率提高；糖尿病微血管病變引起抗生素的吸收減少；根除後再感染較多。
環境因素導致Hp再感染
Hp治療後，要確定Hp是否被根除，需在Hp根除治療結束至少4周後再複查，通常採用Hp呼氣試驗來檢測。
因為4周之前檢測，Hp如沒被殺滅只被抑制，Hp檢測仍可顯示陰性，但4周以後Hp可重新繁殖，此時檢測又會陽性。
但在患者等待複查期間就有可能再次被感染。
流行病學調查提示，Hp感染主要與生活環境和生活習慣有關，顯示出明顯的家庭聚集性。Hp的重要傳播途徑是人人傳播，而經濟狀況和衛生條件差、文化程度低、居住擁擠以及非自來水水源等因素均是Hp感染或再感染的高危因素。
因此，目前強調家庭成員中一人感染Hp，全部成員均需檢測Hp，並進行Hp根除治療，以防家庭成員之間相互傳染。
來源：王伯軍大夫談消化
作者：王伯軍（寧波大學醫學院附屬醫院消化內科主任醫師）
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