製造「瘋狂碳環」！Frances Arnold團隊不到半年再次問鼎《Science》

高能碳環是製造化學材料的有用原料，但是，這類微小結構的製備極為困難，如今在生物技術的推動下，這種重要化工原材料的生產僅需利用微生物發酵工藝便能輕鬆實現。不到兩年，Arnold教授團隊接二連三發表《Science》、《Nature》，他們正在用實力向世界宣告：這僅僅是個開始！

Frances Arnold教授（左）

雙環丁烷（bicyclobutanes）是一種很難製備的有機化合物。不在一個平面上的4個碳原子之間鍵的彎折角度使其處於巨大壓力，如果彎曲鍵的天然構型會產生大量能量。充沛能量使雙環丁烷非常有用，彎曲的鍵如緊緊纏繞的彈簧，能驅動化學反應，讓雙環丁烷成為多種化工產品（包括醫藥、農藥和材料等）的有用前體。除此之外，當這種有張力的環狀物被混入大分子內，它們還能賦予分子許多有趣的性質，例如僅在承壓後方可導電，這種特性使其成為感應周圍環境的智能材料。

與環己烷和環戊烷等碳環不同，可能是由於它們的天生不穩定型或缺乏合適的生物裝配機制，雙環丁烷很少存在於自然界。至於人工合成，如果合成條件不正確，極容易導致不需要的副產品。

加州理工大學化學工程、生物工程和生物化學Linus Pauling教授Frances Arnold課題組利用Arnold在1990s開發的定向進化技術，首次創建出了可以生產雙環丁烷的工程大腸桿菌。

定向進化技術使科學家們得以快速培育特定細菌，Arnold實驗室曾利用它創造了生產碳-硅鍵和碳-硼鍵的細菌，這兩種鍵並不存在於自然界，任何生物都不生產。運用相同技術，Arnold實驗室又創造了一項新奇蹟。

Arnold 說：「細菌可以代替人工，生產富含能量的有機結構，伴隨實驗室進化酶的誕生，化學家很難做到的事，微生物都能精確搭建。」

「讓我們感到驚訝的是，人工設計的酶竟然能在如此溫和的環境下製造出蘊藏巨大能量的瘋狂碳環，」文章一作、華人研究生Kai Chen說。「有史以來，我們首次實現了在細菌中引入非天然途徑製備高能結構。」

Chen和他的同事，博後研究員Xiongyi Huang、Jennifer Kan以及研究生Ruijie Zhang等人為細菌安裝了一個拷貝的細胞色素 P450（cytochrome P450）基因，該基因的編碼蛋白此前經過定向進化已經具備製造三個碳原子環分子（本質上相當於半個雙環丁烷基團）的能力。

「精心設計的良好酶活環境，大大促進了高能分子形成，」Huang說。

在細菌中表達的酶的精確性使研究人員高效地製造出了所需的精確環狀、精確構型和單一的手性形式。手性是分子的一種性質，有「左手」和「右手」之分，每一種形式是另一種形式的鏡像。因為生物對分子的手性有選擇性，所以手性很重要，例如，所有生物都只能使用核糖（DNA骨架）的右旋形式，許多手性藥物只其中一種手性上有效，另一種可能有毒。

2種混合手性分子通常難以分離，但是通過改造細菌遺傳密碼，研究人員可以保證酶僅青睞一種手性產品。

Kan說，他們正在將「化學」推向更「綠色」的方向。

「未來，我們將不再需要化學工廠，像用糖釀酒一樣，我們能用細菌就能製造我們想要的東西！」Kan說。

原文標題

Enzymatic construction of highly strained carbocycles

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