外源性因素影響髁突生長改建的研究進展
作者：彭秋萍，伍軍，江西省口腔生物醫學重點實驗室
髁突位於下頜骨升支的末端，是下頜骨的一個重要生長區，以軟骨內成骨的方式參與下頜骨的生長。髁突軟骨屬於繼發性軟骨，形成於個體發育過程中，與原發性軟骨在軟骨內成骨的形式上有本質的差別。原發性軟骨為內積生長，軟骨細胞的增殖和軟骨基質的合成均發生於軟骨組織深層，成軟骨細胞易被軟骨基質包繞，從而與外界隔絕開來，不易受到局部因素的影響；繼發性軟骨為外加生長，軟骨細胞的增殖發生於軟骨組織表層，軟骨基質的合成位於軟骨組織深層，正在分裂的細胞不易被軟骨基質包繞，因而髁突等繼發性軟骨更易受到外界局部因素的影響。為了促進下頜骨的生長，外源性局部因素常被用於刺激髁突的軟骨內成骨過程。本文就國內外學者關於各種外源性因素影響髁突生長改建的研究作一綜述。
1.矯治器正畸
臨床上用於促進髁突生長改建的矯治器主要包括Activator、Frankel-Ⅱ和Twin-block等活動式功能矯治器，以及Herbst和Jasper-Jumper等固定式功能矯治器。下頜後縮的患者戴用功能矯治器後，下頜骨被迫處於前伸的位置，從而使牙的矢狀向關係得以糾正。關於功能矯治器治療下頜後縮的原理，有學者認為在正常的生理狀態下，髁突軟骨處於較穩定的生物學環境，軟骨細胞的增殖、分化、成熟和礦化主要受生長因素的影響；功能矯治器使下頜被迫處於前伸位，髁突在顳下頜關節窩內位置前移，刺激了髁突軟骨內一系列的生物應答反應。Rabie等研究發現大鼠下頜前伸後髁突軟骨內血管內皮細胞生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表達增加，VEGF有促進新生血管形成的作用，與骨基質取代軟骨基質密切相關，由此得出下頜前伸刺激了髁突的生長。
Shen等在大鼠下頜前伸的實驗模型中發現髁突軟骨內Ⅹ型膠原的表達增加，Ⅹ型膠原是軟骨基質骨化開始的標誌，從而得出下頜前伸促進了髁突內新骨的生成。在臨床研究方面，Ruf等利用磁共振技術研究Herbst矯治器對髁突生長改建的影響，發現30個樣本中有29個髁突的後上部出現了信號增強的清晰帶。陳維維等採用錐形束CT研究Herbst雙期拔牙矯治對顳下頜關節骨性結構的影響，發現14例患者的髁突後上區出現了類似於「新月形」的「雙輪廓」影像，提示Herbst矯治器前導下頜骨可能促進了髁突的生長。然而關於功能矯治器是否增加了下頜骨的生長，學術界仍存在爭議。一些學者認為功能矯治器促進了髁突的生長改建，增加了下頜骨的生長量；還有些學者認為功能矯治器只是預支了下頜骨的生長，而下頜骨本身的絕對長度並未增加。縱然尚有爭議，但功能矯治器在改善面型、提高口腔功能等方面的作用已得到絕大多數學者的認可。
2.物理療法
2.1低強度脈衝超聲波（low intensity pulsed ultrasound，LIPUS）
LIPUS是一種使用頻率和劑量都較低的超聲波，因其作用於機體時產生的熱量較少，避免了對組織可能造成的熱損傷，故在醫學領域上得到了廣泛的應用。LIPUS能促進血管的生成，加速新鮮骨折的癒合及治療骨折延遲癒合和不癒合，並因其療效顯著、安全衛生，得到了美國食品和藥物管理局的認可。在正畸研究方面，Xue等研究發現LIPUS通過激活骨形態發生蛋白-2（bone morphogenetic protein-2，BMP-2）信號轉導通路，促進了大鼠牙槽骨的改建，加快了正畸牙齒的移動。Al-Daghreer等研究發現LIPUS的應用能減少比格犬牙齒移動所導致的牙根吸收。一些學者也將LIPUS應用於顳下頜關節的研究，觀察其對髁突生長改建的影響。
El-Bialy等對紐西蘭大白兔的一側顳下頜關節區採用LIPUS照射，另一側用作自身對照，形態學測量結果顯示LIPUS照射側髁突的高度以及下頜升支和下頜骨的長度均較對照側有所增加，同時組織學觀察發現LIPUS照射側髁突軟骨的厚度和新生血管的形成增多，從而得出LIPUS的應用促進了髁突軟骨的骨化，增加了下頜骨的生長。進一步研究選擇了與人類顳下頜關節更為接近的狒狒作為實驗對象，發現LIPUS在顳下頜關節區的局部照射能促進狒狒下頜骨的生長，且當其與咬合前導矯治器聯合使用時，這種促進作用更加明顯。
Sasaki等對大鼠的顳下頜關節區進行LIPUS照射並結合咬合前導矯治器前伸下頜，顯微CT結果顯示髁突的骨體積分數明顯增加，認為下頜骨的生長得到了促進。Oyonarte等對LIPUS在大鼠顳下頜關節區的照射作了定量研究，得出LIPUS每天照射20 min可顯著性增加髁突骨小梁的周長。
2.2脈衝電磁場（pulsed electromagnetic fields，PEMF）
PEMF是一種具有脈衝間歇性的電磁效應。自20世紀70年代美國著名矯形外科專家Bassett將PEMF成功地應用於骨折治療後，隨著電磁技術的發展，PEMF在骨折延遲癒合、骨不連和骨質疏鬆症等骨科疾病的治療中得到了廣泛應用。Wang等研究表明PEMF能刺激成骨細胞的代謝活動，促進骨的生成。因而一些學者將PEMF應用於髁突生長改建的研究。Gerling等採用PEMF對豚鼠的雙側顳下頜關節區進行照射，形態學測量發現髁突的前後向和垂直向生長並沒有明顯變化，而組織學觀察顯示髁突軟骨內新生血管、軟骨基質和編織骨的形成在實驗第10天時均顯著性增加。
Haas的研究發現PEMF對貓髁突軟骨細胞外基質、增殖層細胞的數目以及新生血管的形成都有一定的促進作用，認為PEMF刺激了髁突軟骨內細胞的代謝活動。為了驗證PEMF對髁突軟骨的作用究竟是磁場的直接作用，還是其誘導電場的間接作用。Wilmot等檢測了磁場及其誘導相同大小的電場對大鼠髁突生長的影響，發現PEMF的磁場或電場都會使大鼠髁突軟骨的厚度降低，並且當磁場單獨作用時，髁突軟骨的厚度降低得更多。
Peroz等將PEMF應用於顳下頜關節紊亂症（temporomandibular disorders，TMD）患者的治療中，結果發現PEMF對TMD沒有特異性治療的作用。可能是由於PEMF在髁突生長改建的研究中未取得重大的進展，後來有關此方面的研究就鮮見報道。發光二極體（light-emitting diode，LED）和低強度激光（low-level laser，LLL）在促進髁突生長改建的研究中也有報道。El-Bialy等研究LED和LLL單獨使用及分別結合咬合前導矯治器時對大鼠髁突生長的影響，結果發現單獨採用LED對顳下頜關節區進行照射以及結合咬合前導矯治器的共同作用，都能夠顯著性增加髁突的骨表面積和骨體積分數，而LLL及LLL結合咬合前導矯治器時，其作用就較弱。物理療法的優點在於無創傷、無感染、治療方便和毒副作用小。若LIPUS等物理療法在臨床研究中也能取得重大成功，將提高其應用前景，並為廣大下頜骨發育不足患者帶來福音。
3.關節內藥物注射
髁突的軟骨內成骨過程受到多種內源性生長因子的調控，而且它們濃度及含量的變化也會對髁突的生長改建產生不同的影響。有學者嘗試將一定量的外源性藥物經反覆注射於顳下頜關節內，加強藥物與髁突軟骨作用，以促進髁突的進一步軟骨內成骨。胰島素樣生長因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）是機體內調節軟骨細胞增殖分化最重要的生長因子之一。Itoh等採用外源性IGF-1分別對3周齡和12周齡大鼠的顳下頜關節腔進行局部注射，結果發現IGF-1對12周齡成年大鼠髁突的生長具有促進作用，而對處於生長發育高峰期的3周齡大鼠沒有呈現出明顯的影響，可能是由於3周齡大鼠自身生長發育過快，掩蓋了IGF-1的促進作用。Suzuki等同樣採用IGF-1對成年大鼠的顳下頜關節腔進行注射，也得出關節內注射IGF-1能重啟成年大鼠髁突軟骨的成骨效應。另外，有研究表明生長激素有促進髁突軟骨細胞的增殖及分泌Ⅱ型膠原的能力。
Khan等將重組生長激素（recombinant growth hormone，rGH）注射於大鼠的顳下頜關節腔內，並聯合LIPUS在顳下頜關節區的照射，結果顯示rGH單獨注射以及聯合LIPUS照射都能夠增加髁突的骨表面積和骨體積分數。但是在聯合應用時，髁突的骨密度較二者單獨作用時有所降低。此外，鑒於間充質幹細胞（mesenchymal stem cells，MSCs）具有多向分化的能力，可以分化為軟骨細胞，增加髁突軟骨的厚度。
Oyonarte等將MSCs注射於大鼠的顳下頜關節腔內，結果發現MSCs單獨注射對髁突生長的影響較小，但當其聯合LIPUS在顳下頜關節區的照射時，則明顯促進了髁突的橫向生長。雖然以上研究表明顳下頜關節內注射藥物及其與LIPUS等物理療法的聯合應用，對髁突的生長改建都有一定的促進作用，但關節內注射本身為有創性操作，可能引發組織的損傷或感染，且顳下頜關節的解剖結構複雜，精確注射的操作難度大，故該方法的研究存在一定的局限性，有關此方面的報道也較少。
4.基因治療
近年來隨著基因轉移技術在醫學領域取得的進步，外源性基因可通過載體在靶細胞中作出穩定表達，使得基因治療促進下頜骨的生長成為可能。重組腺相關病毒（recombinant adeno-associated virus，rAAV）是目前最有前途的基因轉移載體之一。有研究表明rAAV對關節細胞的毒性小，不易引起組織的免疫反應，並且長期轉染效果穩定，非常適合作為促進髁突生長的基因治療載體。
考慮到顳下頜關節內多次重複注射IGF-1可能給組織帶來損傷，並且體內環境複雜，外源性生長因子難以長期保持有效的藥物濃度，所以胡嫻潔等將IGF-1基因與rAAV結合，形成重組腺相關病毒介導的胰島素樣生長因子-1（recombinant AAV-mediated IGF-1，rAAV-IGF-1），只一次注射於大鼠的顳下頜關節囊內，rAAVIGF-1通過對髁突軟骨細胞的轉染，使其釋放內源性IGF-1，結果顯示下頜骨的長度和高度均有所增加，從而得出局部注射rAAV-IGF-1對大鼠髁突的生長具有促進作用。此外，VEGF也對髁突的軟骨內成骨過程發揮重要的調控作用。
有學者將VEGF基因與rAAV結合形成重組腺相關病毒介導的血管內皮生長因子（recombinant AAV-mediated VEGF，rAAVVEGF），再將其只一次注射於大鼠顳下頜關節的後部附著，結果顯示VEGF在髁突軟骨內呈現較高水平的表達，表明rAAV-VEGF成功轉染了軟骨細胞；同時髁突軟骨內Ⅱ型膠原、Ⅹ型膠原和增殖細胞核抗原的表達均顯著性增加，下頜骨形態學測量顯示在實驗第30天時髁突的長度和寬度以及下頜骨的長度均有所增加，並持續增加至第60天時實驗結束，得出局部注射rAAV-VEGF的基因治療促進了大鼠髁突和下頜骨的生長。另外，除了以rAAV作為載體的基因治療，Kaur等採用非病毒載體介導的鹼性成纖維細胞生長因子質粒DNA（nonviral basic fibroblastgrowth factor plasmid DNA，bFGF pDNA）對大鼠顳下頜關節的後部附著進行注射，結果發現髁突軟骨增殖層和肥大層細胞的數目明顯增多，得出局部注射bFGF pDNA的基因治療對髁突的生長有所促進，並且當其聯合LIPUS在顳下頜關節區照射時，這種促進作用更加明顯。
基因轉移技術為下頜骨發育不足的治療提供了新思路，一方面避免了藥物經顳下頜關節腔反覆多次注射可能給組織帶來的損傷，另一方面目的基因與載體結合後，大多注射於顳下頜關節囊或關節的後部附著即可，降低了關節內注射的難度。然而，基因治療的安全性、體內表達的可控性及穩定性等問題還有待進一步研究。
5.小結和展望
髁突作為下頜骨的重要生長區，在下頜骨的生長發育中發揮著重大作用，因此促進下頜骨生長的關鍵在於刺激髁突的生長改建。本文對有關髁突生長改建的研究作了回顧，發現功能矯治器、物理療法、關節內藥物注射和基因治療對髁突的生長改建都有一定的促進作用。然而，除功能矯治器已在臨床上有了較廣泛的應用外，其他的方法手段尚且處於動物實驗研究階段。另一方面，縱觀以往國內外學者在此方面的研究對象，雖然大多選擇處於生長發育高峰期的動物或人類，但也有學者經研究認為髁突除在幼年及青少年期有較強的改建能力外，成年後雖然發育停止，卻仍然具有一定的改建能力。且隨著人民生活水平的提高，越來越多錯過矯治最佳時機的骨性Ⅱ類下頜骨發育不足患者尋求正畸治療，若能通過各種方法促進此類患者下頜骨的繼續生長，將會是一項非常有意義的工作。
來源：彭秋萍,伍軍.外源性因素影響髁突生長改建的研究進展[J].華西口腔醫學雜誌,2017,35(06):643-647.
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