腫瘤免疫治療相關罕見毒性的診斷和處理

王晰程a,f ，魏嘉b,f，孟睿c,f，史亮d,f，梁婷婷e,f，王軼卓e,f**翻譯；斯璐a，沈琳a 審校

a 北京大學腫瘤醫院消化內科；b 南京大學醫學院附屬鼓樓醫院；

c 華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院腫瘤中心；d 北京胸科醫院；e 吉林大學第一醫院；f中國臨床腫瘤學會（CSCO）翻譯小組

免疫檢查點抑製劑（immune checkpoint inhibitors，ICPi）的毒性可以分為輸注反應和免疫相關不良事件（immune-related adverse events，irAE）或特殊關注的不良事件（adverse events of special interest，AEoSI）；本臨床實踐指南僅涉及後者。

雖然某些臟器的irAE更加常見，但實際任何器官和組織都有可能受累。最常發生的irAE主要累及皮膚、結腸、內分泌器官、肝臟和肺；其他組織和器官雖然少見，但有可能相對更嚴重、甚至是致命的，比如神經系統病變和心肌炎。

指南前六部分內容，詳情請點擊下方鏈接閱讀。

以下是第七部分也是這版指南的最後一部分內容。

Part7. 免疫治療相關罕見毒性

神經系統毒性

據報道，神經系統相關不良事件的發生率為1%。然而，最近一項包含59項試驗共9208例患者的研究報道其發生率略高：接受抗CTLA4單抗治療的患者為3.8%，接受抗PD-1單抗治療的患者為6.1%，接受抗CTLA4和抗PD-1單抗聯合治療的患者為12%；發病時間在6~13周之間。

包括一系列的神經系統事件，如多神經病、面神經麻痹、脫髓鞘、重症肌無力、格林-巴利綜合征、可逆性後部白質腦病、橫貫性脊髓炎、腸神經病、腦炎和無菌性腦膜炎。排除由於潛在腫瘤進展、癲癇發作、感染和代謝紊亂導致的神經系統損害是至關重要的一點。

根據臨床表現和中樞神經系統的影像學表現，神經傳導檢查和腰椎穿刺術可以輔助診斷。建議儘早諮詢神內科醫生。

除了輕度（1級）神經系統癥狀，在確定不良事件發生的原因之前[V, B]，應該停止ICPi治療。對於癥狀輕微者應考慮使用潑尼松龍0.5~1 mg/kg。對於有明顯神經系統毒性的患者[V, B]，應採取大劑量甾體類藥物治療，通過口服潑尼松龍（1~2 mg/kg）或者靜脈注射等效藥物。此外，血漿置換或靜脈注射免疫球蛋白（Ig）可用於肌無力和格林-巴利綜合征[V, B]（見圖10–12）。

圖10. ICPi 相關毒性：疑似周圍神經毒性的處理。

ICPi：免疫檢查點抑製劑；HIV：人免疫缺陷病毒；TSH：促甲狀腺激素；MRI：磁共振成像；MRA：磁共振血管造影；NCS/EMG：神經傳導研究/ 肌電圖。

圖11. ICPi 相關毒性：疑似外周神經毒性的處理。ICPi，免疫檢查點抑製劑。

圖12. ICPi 相關毒性：疑似中樞神經毒性的處理。ANA，抗核抗體；HIV，人免疫缺陷病毒；ICPi，免疫檢查點抑製劑；IgG，免疫球蛋白G；MRI，磁共振成像；PCR，聚合酶鏈反應；TSH，促甲狀腺激素。

心臟毒性

Ipilimumab、pembrolizumab、nivolumab治療後，心臟不良事件發生率雖然不足1%，但是據報道其毒副作用的表現形式多樣，包括心肌炎、心包炎、心律失常、心肌病和心室功能損害。然而，與單獨使用nivolumab（0.06%）相比，聯合使用ipilimumab和nivolumab（0.27%）的心臟毒性發生率更高。推薦儘早諮詢心內科醫生。

大劑量皮質類固醇激素可以有效治療心臟不良事件，當懷疑是檢查點抑製劑誘發的心臟不良事件時應儘快使用。如使用甾體類藥物以後癥狀沒有迅速緩解[V, B]，可在必要時加用其他的免疫抑製藥物，如英夫利西單抗、MMF和ATG。

風濕免疫毒性

2%~12%的患者發生輕度或中度的肌痛及關節痛，更常見於抗PD-1單抗治療的患者。也有患者表現為脈管炎、多肌炎、肌炎和顳動脈炎等。對於輕中度癥狀，推薦使用對乙醯氨基酚和/或非甾體類抗炎葯止痛[V,B]。

除此以外，10~20 mg/d的潑尼松龍或者等效藥物對中度的癥狀可能有緩解作用。癥狀嚴重者應該儘早諮詢風濕科醫生，同時考慮應用大劑量皮質類固醇激素和TNFα-受體阻斷劑[V, B]（見圖13）。

圖13. ICPi 相關毒性：關節痛的處理。ICPi，免疫檢查點抑製劑；TNFa，腫瘤壞死因子α。

腎毒性

腎功能不全較少見於ipi l imumab和抗PD-1單抗治療的患者，發生率不足1%。在聯合使用ipilimumab和nivolumab時發生率會增加，達4.9%，其中1.7%出現3~4級的腎毒性。同樣，ipilimumab和nivolumab的序貫療法也使腎毒性的發病率增加到5.1%，其中2.2%出現3~4級腎炎。

在每次使用ICPi之前，都應該檢測血清鈉、鉀、肌酐和尿素氮，並且通過停用腎毒性藥物（包括非處方葯）、排除感染和尿路梗阻以及糾正低血容量來達到早期控制腎功能紊亂的作用。當發生嚴重的腎功能不全時應該停用ICPi並且考慮給予系統性皮質類固醇治療[0.5~2 mg（甲基）潑尼松龍或者等效藥物] [V, B]。發生嚴重腎功能不全時應該諮詢腎內科醫生。

當鑒別診斷困難時，腎活檢也許可以輔助診斷[V, B]。在一系列使用ICPi期間發生了急性腎損傷並行腎臟活檢的患者中，最常見的病例特徵是伴隨淋巴細胞浸潤的急性腎小管間質性腎炎。

最近，有人報道了1例胸腺上皮癌的患者經pembrolizumab治療後發生了嚴重的抗中性粒細胞胞漿抗體相關的急進性腎小球腎炎的病例。與其他器官的組織病理學發現一樣，約有1/4的患者存在肉芽腫性病變，並且有1例患者發生了血栓性微血管病（見圖14）。

圖14. ICPi 相關毒性：腎炎的處理。

應用ICPi 患者中大概有1%~4% 發生腎損傷，常常表現為伴有淋巴細胞浸潤的急性腎小管間質性腎炎。需要注意的是患者基線的肌酐水平，不只是每次生化結果的異常值。混淆診斷的情況包括脫水、近期靜脈造影、尿路感染、藥物、低血壓或高血壓。儘早考慮腎活檢，有助於取消是否應用類固醇激素，並判斷腎功能惡化是否與ICPi 或其他病理相關。少尿應及時入院並調整體液平衡和應用腎臟替代治療方案。激素停用：一旦肌酐達到1 級就開始停用；2 級嚴重階段- 停用類固醇激素超過2~4 周；3~4 級階段- 停用超過4 周。如果應用類固醇激素超過4 周- 肺孢子蟲肺炎預防，鈣/ 維生素D 補充，保護胃和檢查午後血糖是否增高。*GN 篩選：ANA、補體C3、C4、ANCA、抗-GBM、B 型和C 型肝炎、HIV、免疫球蛋白檢測和蛋白電泳。

ANA，抗核抗體；ANCA，抗中性粒細胞胞漿抗體；GBM；腎小球基底膜；GN，腎小球性腎炎；HIV，人類免疫缺陷病毒；ICPi，免疫檢查點抑製劑；irAE，免疫相關不良事件；i.v.， 靜脈注射。

眼毒性

眼部的不良事件較少見罕見，在使用ICPi治療的患者中發生率

對於這些少見的毒副反應的治療方法取決於其嚴重程度，對於鞏膜表層炎和前葡萄膜炎可局部應用皮質類固醇激素，而對於嚴重的眼球和眼眶炎症應系統性使用皮質類固醇激素治療。玻璃體內注射抗血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）可用於治療脈絡膜新生血管。

血液系統毒性

在使用ICPi治療的患者中，免疫相關的血液系統不良事件很少被提及，但確有發生。到目前為止，報道過的不良事件包括致命的再生障礙性貧血、自身免疫性溶血性貧血、自身免疫性血小板減少性紫癜等。對於這些嚴重不良事件的最佳的治療方法還未明確。應當在與血液科醫生的密切合作下使用大劑量皮質類固醇和其他免疫抑製藥物進行治療。

同種異體移植物排斥

少量文獻報道，ipilimumab單葯治療不一定會引起對心臟、腎臟及肝臟的同種異體移植物排斥反應。然而，最近的幾例病例提到了在使用抗PD-1治療後有可能發生急性同種異體移植物排斥反應的風險。對於抗PD-1治療有潛在獲益的可能，但是有移植器官的患者，在討論其系統性。

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