Cancer Cell：施萬細胞發展成為惡性神經纖維肉瘤的分子機制

神經纖維肉瘤是一種惡性腫瘤，以神經干為依附，好發部位多在頭頸、臀部、四肢及腹膜後等，主要來源施萬細胞。施萬細胞（Schwann cell）是一種神經膠質細胞。其出現在周圍神經系統，形成髓鞘以將周邊神經系統的神經元所伸出的軸突進行絕緣包覆。施萬細胞具有吞噬能力，可清除細胞殘渣，提供神經元重生的空間。

Hippo通路是一條激酶級聯信號通路，它由MST激酶、LATS激酶等組成。在細胞應激及誘導細胞凋亡等情況下，該通路被激活。此時，MST激酶將LATS激酶磷酸化，磷酸化後的LATS激酶將磷酸化共轉錄因子YAP激酶。YAP激酶磷酸後在胞漿中與14-3-3蛋白結合而失活，不能再進入細胞核中與轉錄因子TEAD結合，發揮轉錄因子的功能。

最近，來自Cincinnati ChildrensHosp Med Ctr, Brain Tumor Ctr的Lu, Q.Richard在CANCERCELL上發表了題為Programming of Schwann Cellsby Lats1/2-TAZ/YAP Signaling Drives Malignant Peripheral Nerve SheathTumorigenesis的文章，其研究揭示了促使施萬細胞發展成為神經纖維肉瘤的分子機制。

在前期的研究中，作者利用資料庫里的數據分析得到，與正常神經相比，神經纖維瘤中YAP激活的相關基因處於一個過度活躍的狀態，作者在正常組織和神經纖維肉瘤中驗證了這一點，惡性神經纖維肉瘤YAP的表達水平明顯高於正常組織中的表達水平，同時還檢測到了與神經纖維瘤相比，YAP的上游激酶LAST1/2的表達量是下降的。

為了進一步研究HIPPO信號通路在惡性神經纖維肉瘤中的作用，作者建立了LAST1/2老鼠模型，特異性的敲除施萬細胞中的LAST1或LAST2，實驗結果顯示這些老鼠百分之百的發展成神經相關腫瘤，生長在真皮下的腫瘤惡性度比較低，但是椎旁區域的腫瘤惡性度比較高，跟惡性神經纖維肉瘤類似。並且這些老鼠的生存時間明顯下降。免疫組化的結果提示惡性度越高SOX10和KI67這些增殖的指標表達量越高，並且YAP的表達量也隨著腫瘤惡性程度的增加而增加。這說明施萬細胞中的LAST1/2敲除的老鼠確實可以發展為惡性程度低或高的神經纖維瘤。

早期未成熟的施萬細胞中LAST1/2的缺失可以導致惡性神經纖維肉瘤的發生，那已經成熟的施萬細胞能否達到同樣的效果呢，接著作者就在成年小鼠中繼續驗證。

作者在6周的成年小鼠使用他莫昔芬條件性誘導敲除LAST1/2，十周之後，所有的老鼠都長出了神經相關腫瘤，並且小鼠的生存期大大縮短。免疫組化顯示這些小鼠的腫瘤都有較高的KI67 SOX10以及YAP的蛋白表達。

將原發瘤分裂後進行傳代培養，接著種植到裸鼠身上，這些傳代的腫瘤細胞在七天之內就在裸鼠身上產生了腫瘤，這些腫瘤高表達SOX10 KI67 YAP，並且增殖非常快，多次傳代的腫瘤細胞也可以生成跟惡性纖維素肉瘤類似的高侵襲性的腫瘤，這說明缺乏LAST1/2的施萬細胞產生的腫瘤是高度侵襲性的。

那麼，是否抑制施萬細胞中過度活化的YAP就可以挽救LAST1/2缺陷小鼠體內腫瘤的表型呢？

作者在LATS1/2敲除的老鼠基礎上，又敲除了YAP的一個單倍體，敲除之後，可以看到YAP1的下游基因明顯下降，細胞的生存較敲除前明顯增加。可見的腫瘤數量明顯減少。並且通過看KI67等指標，看到腫瘤的惡性程度也是降低的。

那麼YAP具體是調控了哪些基因，從而調控了施萬細胞的惡性進展。

因為YAP是不直接與DNA結合的，作為共轉錄因子，其通過與TEAD結合，從而促進基因的轉錄，所以作者用TEAD進行了CHIP-SEQ實驗，將差異基因進行聚類分析發現，這些基因跟HIPPO信號通路，PDGF信號通路等等相關。

接著，作者聯合使用YAP/TEAD抑製劑和PDGF抑製劑，發現兩葯聯用可以取得良好的抑制腫瘤生長的效果。

完整的故事如圖所示：

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