Science：重磅！揭示免疫系統如何讓不好抗體變成它的秘密武器

免疫系統中的「不好抗體（bad antibodies, 即自身反應性抗體）」能夠傷害身體，因此它們的產生通常會受到抑制。然而，在一項新的研究中，來自澳大利亞和英國的研究人員在小鼠中發現免疫系統的不好抗體也是它的秘密武器。他們在世界上首次描述了免疫系統中的不好抗體群體如何能夠對入侵的微生物提供至關重要的抵抗。相關研究結果發表在2018年4月13日的Science期刊上，論文標題為「Germinal center antibody mutation trajectories are determined by rapid self/foreign discrimination」。論文通信作者為澳大利亞加文醫學研究所的Chris Goodnow教授和Daniel Christ教授。

圖片來自CC0 Public Domain。

已知這些不好抗體對身體自身的組織作出反應，從而能夠導致自身免疫疾病。由於這個原因，人們一度認為它們會被免疫系統拋棄掉，或者它們在長期內是沒有活性的。然而，這些新的發現首次證實當身體遭受其他抗體不能夠處理的疾病威脅時，不好抗體經歷一種快速的「救贖（redemption）」過程。結果就是這些「經過救贖的」抗體不再威脅身體，反而變成抵抗疾病（特別是通過偽裝自我使得看起來像是正常的身體組織從而躲避免疫系統檢測的疾病）的強大武器。

Goodnow說，「這些新發現將從根本上改變我們對免疫系統如何保護我們的看法。我們曾經認為有害的抗體會被身體拋棄掉---就像桶里的一些壞蘋果那樣，沒有人想到身體能夠讓不好抗體變成有益的抗體。根據這些新發現，我們如今知道當涉及抵抗入侵的微生物時，每種不好抗體都是比較寶貴的，而且這種新的理解意味著不好抗體是用於開發針對HIV和在體內秘密產生的其他疾病的疫苗的珍貴資源。」

執行免疫系統中的最為艱巨的任務

這項新研究似乎解決了一個令科學家困惑長達數十年的未解之謎：免疫系統如何攻擊看起來與身體自身分子幾乎相同的入侵微生物，同時又不會攻擊身體自身？

免疫系統很難識別彎曲桿菌和HIV病毒等微生物，這是因為它們已經過進化看起來與身體自身分子幾乎相同；它們是「披著羊皮的狼」。這使得免疫系統很難攻擊它們，因為它系統性地避免使用能夠攻擊「自我」的抗體。

為了理解免疫系統如何識別這些「披著羊皮的狼」，這些研究人員著重關注對血液中神秘的免疫細胞群體。

不好抗體隱藏在沉默的B細胞內

這些沉默的細胞群體含有上百萬個被稱作B細胞的免疫細胞群體，其中這些B細胞產生抗體抵抗疾病。不同於其他的B細胞的是，這些B細胞群體給身體帶來威脅。這是因為它們能夠製造攻擊「自我」並導致自身免疫疾病的不好抗體。出於這個原因，它們處於一種長期的沉默狀態（即無反應性）。

Goodnow在30年前就已發現了這些沉默的細胞，並且從那以後就一直在努力理解它們的功能。

Goodnow說，「針對這些沉默的細胞，最大的問題在於為何它們存在於那裡，並且如此大量地存在著。身體為何保持這些細胞（畢竟正如我們之前認為的那樣，它們產生的抗體對健康造成真正的風險），而不會完全摧毀它們？」

這些新發現似乎解答了這個問題：它們證實在這個沉默的細胞群體中，一些被選擇出的細胞能夠經過重新活化後抵抗入侵者，不過僅當它們產生的不好抗體經過救贖後產生有利的抗體時，才會如此。

論文第一作者、加文醫學研究所研究生Deborah Burnett說，「我們證實這些沉默的B細胞發揮著一種至關重要的作用。它們不是無緣無故地『堵塞』免疫系統，而是提供武器---不好抗體也會提供益處---來擊退入侵者，這些入侵者採用的『披著羊皮的狼』策略是得免疫系統中的其他細胞幾乎不可能抵抗它們。」

三次微小的DNA變化將不好抗體變成有益抗體

通過研究加文醫學研究所研究員Rob Brink和他的團隊開發的一種複雜的臨床前小鼠模型，這些研究人員證實當這些沉默的B細胞遇到與身體「自我分子」非常相似的入侵者時，它們能夠產生不好抗體。

最為重要的是，在這些細胞發動攻擊之前，它們製造的不好抗體首先通過讓它們的DNA序列發生微小變化而進行救贖。這就確保每個細胞不再製造攻擊「自我」的抗體，而是快速地成為抵抗入侵外來者的有力武器，並且它們的攻擊效力增加了5000倍。

值得注意的是，在這種接受測試的小鼠模型中，僅需三次DNA變化就可將來自危險的B細胞產生的不好抗體轉化為抵抗疾病的有效武器：第一個變化是阻止不好抗體結合身體中的「自我」分子，另外兩個變化是增加它們特異性地結合入侵者的能力。

在原子水平上，外來分子上的凹窩起著重要作用

在澳大利亞同步加速器開展的實驗中，這些研究人員展示了這三個DNA變化如何以確定的方式重新排列這些不好抗體的頂端，從而使得它們更好地識別外來分子，並且讓它們在識別「自我分子」方面變得更糟。特別地，這些經過救贖的抗體很好地識別存在於外來分子上的但不存在於自身分子表面上的納米級「凹窩（dimple）」。

Christ說，「這項研究讓我們走上了一段令人興奮的旅程。我們不僅發現了一種新的免疫力，我們還能夠確切地證實不好抗體如何能夠變成有益抗體。至關重要的是，這些經過救贖的抗體決不是一種退步選擇。事實上，我們的發現顯示出相反的結果，即通過調整不好抗體產生的抗體甚至能夠要比通過也已確定的途徑產生的抗體表現得更好。」

有望開發出更好的疫苗

Christ說，「我們的研究結果表明存在一類B細胞---沉默的B細胞，它們可能用於疫苗開發，但是迄今為止它們基本上被我們忽視了。」

Burnett補充道，「我們希望，科學家們將來不會忽視這些沉默的B細胞群體，而是在他們開發疫苗（特別是開發靶向HIV等將它們自己偽裝成身體自身分子的入侵者的疫苗）的時候，就應考慮靶向這些細胞。」

參考資料：Deborah L. Burnett1,2, David B. Langley1, Peter Schofield et al. Germinal center antibody mutation trajectories are determined by rapid self/foreign discrimination. Science, 13 Apr 2018, 360(6385):223-226, doi:10.1126/science.aao3859

Ervin E. Kara1, Michel C. Nussenzweig. Redemption for self-reactive antibodies. Science, 13 Apr 2018, 360(6385):152-153, doi:10.1126/science.aat5758

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