摘要：

近期，美國醫學期刊「臨床腫瘤學雜誌（Journal of Clinical Oncology）」發表研究結果，報告了Nivolumab（納武單抗，商品名：Opdivo）治療非小細胞肺癌患者研究的5年隨訪結果，並詳細描述了5年倖存者的詳細特徵。後半部分我們就此還撰寫了細節問答，精彩在後面！

重點：

- 所有接受治療患者的估計5年總生存率為16％（N = 129），其中，鱗癌（16％）和非鱗癌（15％）非小細胞肺癌患者的5年總生存率（OS）率相似；

- 在16名存活超過5年的倖存者中，大多數（88％）為吸煙者或既往吸煙；

- 在具有可測量的PD-L1表達的10名5年存活者中，70％的患者基線狀態時腫瘤細胞檢測發現PD-L1表達≥1%；

- 所有存活超過5年的16名患者中，12名（75%）患者對Nivolumab治療產生部分緩解。其中有9名（56%）患者完成了96周（2年）的Nivolumab治療療程；

- 至隨訪截止的2016年11月，12名患者依舊存活，並且Nivolumab治療後未接受任何後續治療（另有2名患者接受過後續治療後仍存活），最後1次隨訪中未見任何疾病進展。

圖 所有接受Nivolumab治療的晚期非小細胞肺癌患者生存曲線

研究摘要

目的

在兩項III期研究中，PD-1抑製劑Nivolumab證實相對多西他賽化療，可明顯改善既往接受過治療的晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者的總生存期（OS）。

本研究報告了該患者人群中早期I期nivolumab研究（CA209-003，NCT00730639）的5年隨訪結果，並描述了5年生存者的特徵。

治療方案

這些患者均診斷晚期非小細胞肺癌，且接受過系統治療後進展。患者接受 3種不同劑量（1,3或10 mg / kg）的Nivolumab靜脈注射，每2周1次，持續96周（2年）。通過Kaplan-Meier法估算第從第1次給葯起的總生存時間（OS）。

結果

研究中最短隨訪時間為58.25月，研究中共129名患者，所有患者的整體緩解率為17.1%，中位生存時間為9.9個月。所有接受治療患者的估計5年總生存率為16％（N = 129），其中，鱗癌（16％）和非鱗癌（15％）非小細胞肺癌患者的5年OS率相似。

在16名存活超過5年的倖存者中，大多數（88％）為吸煙者或既往吸煙。在具有可測量的PD-L1表達的10名5年存活者中，70％的患者基線狀態時腫瘤細胞檢測發現PD-L1表達≥1%；所有存活超過5年的16名患者中，12名（75%）患者對Nivolumab治療產生部分緩解。其中有9名（56%）患者完成了96周（2年）的Nivolumab治療療程；4名（25%）患者因不良反應停止用藥。另外3名（19%）患者因為疾病進展停葯。

至隨訪截止的2016年11月，最終還有14名患者依舊存活，其中12名患者在Nivolumab治療後，未接受任何後續治療，最後1次隨訪中未見任何疾病進展。

結論

Nivolumab治療在部分既往接受過治療的晚期非小細胞肺癌患者中獲得了長期的生存時間和持久的相應。這些長期倖存者具有不同的基線和治療特徵。

Q&A時間：

1. 研究中鱗癌和腺癌採用Nivolumab治療5年生存率一樣嗎？

答：數據比較接近，54名鱗癌患者，5年生存率為16% ； 74名非鱗癌（腺癌及其他）患者，5年生存率為15%；

2. Nivolumab治療不同治療記錄，患者的5年生存率一樣嗎？

不一樣。1 mg/kg（33名患者）, 3 mg/kg（37名患者）, 和 10 mg/kg（59名患者）, 5年生存率分別為13%, 26%, 和11%。數據上是目前的說明書劑量下治療的患者，5年生存率最高，但是患者數量少，沒有直接對比，可能也沒有明顯統計學的差異。

3. Nivolumab治療時，PD-L1的表達與5年生存率相關嗎？

數據顯示有差異，這個研究中，共68名患者做了PD-L1檢查，其中，腫瘤細胞表達＜1%（陰性）患者30名，≥1%的患者38名，13名患者的PD-L1表達≥50%，這3組患者的5年生存率分別為 20%， 23%和43%，提示可能PD-L1≥50%是比較好的預後的指標。

4. 所有接受治療長期存活的患者中，有沒有基因突變的患者？他們怎樣了？

這個臨床研究中，共13名患者查出基因突變。最終，有2名患者存活超過了5年。分別在研究中被稱為5號患者和14號患者。

5號患者：既往吸煙者，為EGFR 18號外顯子突變，右下肺肺癌，接受過射頻消融手術，此前接受過2中系統治療（但均不是EGFR抑製劑）。在開始接受Nivolumab治療後，疾病部分緩解（腫瘤縮小71%），完成了預計的2年Nivolumab治療，但是，疾病在完成16個月後又進展，此後患者再次接受Nivolumab治療，再次部分緩解，維持8個月後，疾病進展。然後患者更換阿法替尼治療，但最終因疾病過世。這是5年長期生存患者中，唯一1名因肺癌進展過世的患者。

14號患者：不吸煙，檢查為EGFR基因 20號外顯子突變，接受過手術切除，以及二種系統治療方案，包括接受過厄洛替尼治療，但是在厄洛替尼治療大約3個月的時候就換位Nivolumab治療，患者在Nivolumab治療9個月後疾病進展停葯；停葯15個月後，患者接受了肺移植手術；但是20個月後疾病複發，此後接受了多西他賽、吉西他濱、西妥昔單抗/阿法替尼及支持治療。患者目前還繼續治療，並且存活。

5. 長期存活患者都是帶瘤生存嗎？還是腫瘤都完全消失了？

研究中16名生存超過5年的患者，沒有1位患者腫瘤達到完全緩解（CR），只有12名患者確定為部分緩解，另外有患者為疾病穩定狀態，還有1名患者開始是疾病進展（考慮假性進展），之後出現了非常規性疾病緩解。

6.這些患者都是因為Nivolumab治療而長期生存的嗎？

未必，至隨訪截止時，16名患者中，只有12名患者是在Nivolumab治療後沒有接受過任何治療，然後生存超過5年，但其中1名患者因其他原因過世（慢性阻塞性肺疾病）； 另外還有4名患者是接受過後續治療後穩定，其中就包括5號患者，因疾病過世。另外3位患者後續治療（1名患者接受了手術切除殘餘病灶，2名患者接受化療等系統治療）後，疾病繼續控制。

所以，不是只有免疫治療才是救命稻草，尋找一切可能，都有可能長期生存。

7. 是不是Nivolumab沒有用滿2年效果就不好？

未必，這個研究中，只有有9名（56%）患者完成了96周（2年）的Nivolumab治療療程；4名（25%）患者還因不良反應停止用藥，但是這4名患者停葯後，什麼葯都沒有，仍然維持控制超過5年。

8. 這些長期生存的患者是不是不良反應都很重？主要有哪些不良反應？

這個研究發現，治療相關性不良反應在長期生存的患者中發生比例確實略高於所有人群（68.8% vs 43.3%）。

這些長期生存的患者中，常見的不良反應為：皮膚不良反應（如皮疹等）發生率50%，胃腸道不良反應（如腹瀉等）為31.2%，內分泌不良反應發生率25.0%，肺炎發生率18.8%，腎臟問題 發生率 6.2%，另外有2位（12.5%）患者出現注射後過敏及輸液部位反應，1名患者為3級以上。

4名因不良反應停葯的患者，3名患者在用藥後18-19個月後，分別因2級關節炎，2級過敏反應及3級過敏反應停葯。還有1名患者因2級肺炎停葯。

9. 所有患者中，最幸運的是哪位患者？

每一位長期生存的患者都是幸運兒，但有1位患者（15號患者）確實很特別，患者實際接受Nivolumab治療僅達到疾病穩定（SD）狀態，維持14個月後，發現在右下肺有個孤立的病灶進展，隨及他接受了手術治療切除了病灶。然後再未接受任何治療。直至數據隨訪截止，患者仍維持疾病無進展，此時，已距離Nivolumab首次使用時間60.9個月。

10. 所有的患者中，Nivolumab用藥後，生存時間最長的患者有多久了？

1號患者的生存時間最長，到2016年11月截止時，距離最早用藥已過去88.5個月！

但同時這位患者並沒有「臨床治癒」，在隨訪截止的之後5個月，也就是2017年4月，患者被確診疾病複發，鱗癌轉移至結腸及小腸，腦部也有病灶轉移。患者最好參加了另外一個PD-1抑製劑的臨床試驗，在接受治療後2個月（最近1次的隨訪），患者再次出現疾病緩解。

祈禱這位長期生存患者能再次度過難關。

這些長期生存的幸運兒似乎都沒有太多共同之處，也意味著可能未來的每一位患者都可能有機會再次創造這些跨越5年的成績！

但同時，現實並非只是單純的幸運，有些需要爭取，過程中或許還有些反覆，但我們看到的是更多的不放棄！

參考來源

1. Gettinger S, Horn L, Jackman D, et al. Five-Year Follow-Up of Nivolumab in Previously Treated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer: Results From the CA209-003 Study. J Clin Oncol. 2018 Mar 23:JCO2017770412. doi: 10.1200/JCO.2017.77.0412. [Epub ahead of print]

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