JCO I Nivolumab給晚期肺癌患者帶來長期生存獲益：來自CA209-003研究的完整數據 I 楊農教授點評

研究目的

在兩項III期臨床研究中，nivolumab相比於多西他賽明顯改善了經治的晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者的總生存。本研究報道了一項經治的晚期NSCLC患者接受nivolumab治療的I期臨床研究的隨訪結果，並描述了5年生存患者的特徵。

研究方法

既往接受多線全身性治療的NSCLC患者分別給予1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg的劑量nivolumab治療，每周給葯一次，每8周為一個治療周期，最大治療持續時間為96周。從第一次給葯開始採用KM法對患者的OS進行評估。

研究結果

經過評估的所有接受nivolumab治療的患者，5年生存率為16% （N=129）；其中鱗癌（16%）與腺癌（15%）患者的生存率相似。在16名生存5年的患者中，大部分為既往吸煙或者目前吸煙患者。10名PD-L1表達水平可量化的患者中，70%的患者PD-L1在基線的表達水平≥1%。按照RECIST v1.0標準，12名生存5年患者（75%）取得了PR，各有2名患者的最佳療效為SD或PD。9名患者完成了最多96周的治療，4名患者（25%）因毒副反應終止治療，3名患者（19%）因PD終止治療。截止2016年11月，12名患者（75%）未接受後續治療並且在末次隨訪時未發現疾病進展的證據。

研究結論

一部分經治的晚期NSCLC患者使用nivolumab能取得長期以及持續的療效，長期的生存者具有不同的基線與治療的特徵。

專家點評

點評專家：楊農

湖南省腫瘤醫院院長助理/腫瘤內科教研室主任/肺胃腸腫瘤內科主任，擔任國家葯監局新葯試驗評審專家、CSCO理事、CSCO免疫治療專家委員會委員、中國藥物臨床試驗機構聯盟青年委員會副主任委員、中國抗癌協會青年委員會常務理事、中國胸部腫瘤研究協作組主要研究者、中國醫師協會結直腸腫瘤專委會委員等學術職務。

楊農教授點評：本文是目前第一篇關於晚期NSCLC患者使用經典的免疫檢查點抑製劑nivolumab隨訪超過5年的臨床報道。

首先，本項研究的數據顯示，5年生存率及患者有以下幾點特徵：

患者隨訪58.25個月，中位OS為9.9個月，5年的OS率為16%，其中接受1mg/kg、3mg/kg和10mg/kg治療的患者的5年OS率分別為13%、26%及11%。腺癌與鱗癌患者的5年OS率相似。在所有可量化PD-L1表達水平的患者中，PD-L1表達水平

總共有16名患者OS大於5年，其基本特徵類似所有接受治療的患者。在這16名患者中，14名患者（87.5%）有吸煙史，8名療效可評價的患者中有2名EGFR陽性（25%），其中包括20號外顯子插入突變與18號外顯子G719錯義突變。在10名可量化PD-L1表達水平的患者中，7名患者（70%）的PD-L1表達水平≥1%，其中包括5名患者（50.0%）的PD-L1表達水平≥50%，3名患者（30%）的PD-L1表達水平

在這16名患者中，3名患者（18.8%）既往曾接受一線全身性治療，3名患者（18.8%）既往曾接受二線全身性治療，7名患者（43.8%）既往曾接受三線全身性治療，3名患者（18.8%）既往曾接受四線全身性治療；10名患者（62.5%）既往曾接受放療，放療目的為姑息性（n=5，31.3%）或者根治性（n=5，31.3%）。

從劑量與治療持續時間來看，在這16名患者中，接受1mg/kg、3mg/kg和10mg/kg的nivolumab治療的比例分別為18.8%（n=3）、43.8%（n=7）和37.5%（n=6）。有9名患者（56.2%）完成了最大治療周期的治療，3名生存期>5年的患者（18.8%）由於疾病進展終止治療，4名生存期>5年的患者（25%）由於毒副反應終止治療。

就具體療效評價來看，12名生存期大於5年的患者（75%）療效評價為PR，2名生存期大於5年的患者（12.5%）療效評價為SD，2名生存期大於5年的患者（12.5%）療效評價為PD；在對nivolumab治療治療有反應的患者中，12名患者OS持續時間≥5年。

在長期毒副反應方面，生存5年的患者與所有患者接受nivolumab治療後出現任意毒副反應的比率分別為68.8%與43.4%，4名生存期大於5年的患者（25%）由於毒副反應終止治療，3名患者在接受nivolumab治療後第18-19個月之間停止治療（主要由於2°關節炎、2°超敏反應或3°超敏反應），1名患者在接受nivolumab治療後近8個月後因2°肺炎停止治療。

在特殊病例上，我們可以觀察到假性進展的患者。16名存活5年的患者中2例在接受nivolumab治療的過程中出現了假性進展，即病灶在初期出現增大但在隨後的治療中顯著縮小的現象，這兩例患者的總體療效評價均為PR。

關於疾病進展後再治療：16名存活5年的患者中，2例在整個治療過程完成後病情再次進展時重新接受了nivolumab單抗治療，接受nivolumab治療後患者的療效分別持續了11個月與5個月。

作為第一大瘤種，憑藉著可觀的療效，免疫檢查點抑製劑治療已經開始從肺癌的晚期治療走向放化療後的鞏固治療，從單葯向聯合治療轉變，從二線升至一線，在類型上囊括腺癌與鱗癌兩大病理類型，對當前肺癌的治療產生了舉足輕重的影響。該研究的發表無疑將會有助於增強我們對免疫檢查點抑製劑治療在晚期肺癌長期療效的認識，並為免疫檢查點抑製劑治療在肺癌的臨床應用提供有用的信息及參考。

由於當前免疫檢查點抑製劑治療發展較快，相比於5年以前，很多觀點都在不斷更新與完善。本文在給我們提供了一些寶貴的長期隨訪數據用於供臨床參考的同時，也留下一些值得當前臨床思考的問題。具體如下：

一、關於驅動基因突變患者的免疫治療。儘管目前尚未有大規模的臨床研究專門探討驅動基因陽性的患者使用免疫檢查點抑製劑治療是否獲益，但是已發表臨床研究的亞組分析以及一些回顧性分析都表明，驅動基因陽性的患者使用免疫檢查點抑製劑治療不獲益或者獲益較少，而且FDA在其說明書中也明確規定驅動基因陽性的患者在使用相應的TKI病情進展後，才可以考慮使用免疫檢查點抑製劑，這也再次說明驅動基因陽性的患者使用免疫檢查點抑製劑治療是有條件限制的。

但是，從最新發表的基因檢測結果來看，目前驅動基因陽性的患者中至少有30%以上的患者PD-L1的表達水平大於1%，其中有5%-10%的驅動基因陽性的患者PD-L1的表達水平≥50%。由於目前PD-L1≥50%的患者為公認的免疫檢查點抑製劑治療的優勢人群，所以，這部分驅動基因的患者使用免疫檢查點抑製劑治療存在較大的獲益可能。

II期ATLANTIC研究評估了durvalumab用於晚期NSCLC三線或以上治療的療效和安全性，在其中EGFR+/ALK+且PD-L1表達>=25%隊列中，12.2%的患者取得客觀緩解，無論患者EGFR/ALK狀態，PD-L1高表達(>=25%或>=90%)患者的中位OS長於PD-L1低表達或不表達的患者。

本研究入組的驅動基因陽性的患者為18.8%。我們也確實可以看到EGFR、ALK陽性的患者使用免疫檢查點抑製劑治療後5年生存的大多數患者（75%）的PD-L1的表達水平≥50%。目前尚不清楚這部分患者是在治療前就存在PD-L1的高表達還是在治療後出現的獲得性PD-L1表達水平的上調，這一點需要引起臨床的重視。

二、關於腦轉移患者的免疫治療。由於目前認為免疫細胞如T細胞不受血腦屏障的限制，所以理論上認為免疫檢查點抑製劑治療對腦轉移的患者有效，雖然目前尚缺乏大規模的臨床研究來證實。在此文中，腦轉移的患者較少，但這些患者接受免疫檢查點抑製劑治療後病情穩定，這也再次提示我們免疫檢查點抑製劑很可能對腦轉移患者有效。

三、關於既往治療（如放療）對免疫檢查點抑製劑治療敏感性的問題。目前放療與免疫檢查點抑製劑治療的相互影響為熱點問題。雖然尚缺乏共識，但是已經發表的臨床前研究以及回顧性研究大多認為放療同免疫檢查點抑製劑治療存在相加效應，但是準確的作用機制以及最佳的聯合模式目前還是未知。本研究隨訪的患者中有50%以上的患者接受過放療，但是文章並沒有比較接受放療的患者與未接受放療患者的療效差異。

四、關於假性進展的判讀。隨著免疫檢查點抑製劑治療各項大型臨床研究的展開，學術界對免疫檢查點抑製劑治療的認識也在逐步加深。一個典型的例子就是目前的主流觀點認為傳統的RECIST標準很可能不適合於免疫檢查點抑製劑治療的療效評價，主要原因就是假性進展的存在，即患者在接受免疫檢查點抑製劑治療有效或者病情穩定的情況下仍然會出現腫瘤的持續增大或者出現新的病灶。

在這種情況下，免疫相關性RECIST（ irRECIST）的出現很好的彌補了RECIST的不足。在該研究中，有2例患者出現了假性進展之後繼續接受免疫檢查點抑製劑治療，直至其中一例患者再次進展即所謂的真性進展。雖然數量只有2例，但是這兩個實例告訴我們出現假性進展後可以繼續使用免疫檢查點抑製劑，但是需高度警惕真性進展的出現。

五、疾病進展後再用藥的問題。由於從針對PD-1/PD-L1的免疫檢查點抑製劑在2014年獲批到現在也僅有不到4年的時間，接受免疫治療後病情進展後再用藥的情況比較少見，所以目前還尚未有關於疾病進展後再用藥的大型臨床研究報道。

類似於此研究，一些大型臨床研究中的個案給我們的啟示是使用免疫檢查點抑製劑治療病情緩解一段時間後，若病情再進展（排除其它疾病以及免疫檢查點抑製劑治療的毒副反應的干擾等）是可以考慮繼續使用免疫檢查點抑製劑的，患者仍然有繼續獲益的可能。

六、免疫檢查點抑製劑治療的優勢人群問題。該研究報道的至少一半以上的人群的PD-L1≥1%，這其中雖然有75%的患者有機會獲得5年生存，但是，獲得5年生存的患者中，PD-L1的表達水平≥50%的患者占多數。此外，該研究並未探討其它標誌物在預測免疫檢查點抑製劑治療療效的價值，如TMB、dMMR/MSI-H。最新證據表明，將PD-L1與TMB結合起來對免疫檢查點抑製劑治療療效的估計會更加準確。

另外，在腫瘤微環境中，腫瘤細胞和間質細胞除了通過表達膜性免疫抑制分子抑制CTL功能外，還可以通過分泌可溶性抑制因子（如TGF-β、IL-6、IL-10、VEGF） 和表達代謝酶或堆積代謝產物（如表達IDO、精氨酸酶和細胞外堆積腺苷）等多種途徑影響CTL功能。因此，干擾上述免疫抑制因子的表達和功能有可能重塑免疫微環境，改善PD-1/PD-L1抗體的抗腫瘤免疫應答。

七、劑量的問題。該I期研究使用的劑量為1mg/kg、3mg/kg和10mg/kg，各個劑量組的療效未見明顯差異。FDA發布的最新說明書將nivolumab的劑量固定為240mg，q2w，所以固定劑量的療效是否同按照體重進行計算的劑量存在差異目前還是未知。

綜上所述，以nivolumab為代表的針對PD-1/PD-L1的免疫檢查點抑製劑在既往曾接受多程治療的晚期NSCLC患者中，在毒副反應可控的前提下顯示出了可觀的遠期療效。

雖然該研究僅為I期臨床研究，入組患者數量較少，研究起點也較早，5年的生存率僅為16%，按照現在的很多觀點該研究肯定存在著很多問題（如研究採用的是過時的RECIST標準，治療的劑量，對特殊人群如腦轉移、肝轉移、老年患者等未進行分層分析等）。

由於這些患者大多接受過三線及以上的全身治療，而且治療接受後部分患者甚至未再接受任何治療，這也確實讓我們看到了接受免疫檢查點抑製劑治療的患者長期生存的希望。

毫無疑問，在未來的發展中，臨床需要也將會重點關注並試圖解決這些問題，從而將免疫檢查點抑製劑治療的潛能充分釋放出來，使之成為本世紀對抗腫瘤的最有力武器，實現真正意義上「治癒」腫瘤的可能。

供稿I 黎小兵（湖北省腫瘤醫院）

點評I 楊農（湖南省腫瘤醫院）

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