腫瘤科普：家族癌症風險和家系驗證

主講：李雷（北京協和醫院婦產科副教授）

本文重點：

卵巢癌（包括輸卵管癌和原發性腹膜癌）和子宮內膜癌患者應該接受遺傳諮詢和檢測。

卵巢癌和內膜癌患者親屬應該接受遺傳諮詢，必要時接受檢測或家系驗證，根據檢測結果決定是否進行干預。

針對卵巢癌和內膜癌的遺傳檢測可以降低家族性的癌症風險，包括：卵巢癌，內膜癌，結直腸癌，前列腺癌，胰腺癌，黑色素瘤等等。

婦科惡性腫瘤的治療已經取得了非常了不起的成就，新的診斷和治療方案不斷湧現出來，長期生存的情況越來越多。但是罹患惡性腫瘤，無論對於個人，還是家庭來說，都是一件災難性的事件。除了身體和心理上的巨大折磨，經濟水平和生活質量也受到巨大影響。如果能預防癌症，或者在癌症早期診斷，就能減輕很多這樣的痛苦。在婦科腫瘤領域，有些癌症是可以做到完美預防的，比如宮頸癌，通過疫苗和篩查，可以完全或基本上消除癌症風險。有些婦科癌症有癥狀表現，也很容易察覺，比如說子宮內膜癌，大部分患者因為不規則出血或絕經後出血就診，只要醫師和患者對此有一點點認識，都不會耽誤內膜癌的診斷。因此大部分內膜癌是早期的。卵巢癌是很麻煩的一種癌症，出現癥狀就診時，70%左右的患者都已經是晚期了。國內外無數財力、人力都用於探索卵巢癌的早期診斷，可惜能用得上的成績並不理想，實際的成就幾乎是停滯的。作為臨床醫師，我們鼓勵女性每年進行一次經陰道超聲和血清的CA125檢查。這樣的做法也許可以查出一些早期病變，但是很多卵巢癌發展極為迅速，常規體檢並不能即使發現隱匿的病變。這就是我們在癌症篩查和預防上的現狀和困境。

隨著我們對人類遺傳學了解得越來越多，癌症家族史和個人史提供了非常好的癌症篩查工具。國內外都開展了卵巢癌和內膜癌的遺傳學工作。現在可以斷言，差不多20%或更多的卵巢癌和5%的內膜癌是由於基因發生了致病性的突變，在某些條件下導致了癌症。這些導致癌症的基因還會遺傳給下一代，增加下一代癌症的風險。通俗來說，差不多20%或更多的卵巢癌和5%的內膜癌是遺傳性的，會導致家族性的癌症風險。我們的任務是找出那些攜帶了致癌基因的患者，對他們有血緣關係的親屬再提供檢測，這個過程就叫做「家系驗證」。根據家系驗證的檢測結果提供干預措施，從而降低癌症患者的親屬的癌症風險，有時候也能降低癌症患者得第二種癌症的風險。下面就是我們工作的流程。

圖1.北京協和醫院婦產科婦科腫瘤遺傳諮詢和檢測的流程。

我們舉幾個例子說明和解釋這種家族性癌症風險和家系驗證的做法和價值。

1.卵巢癌患者，45歲。表妹近期診斷了卵巢癌。

由於卵巢癌患者中20%或更多的人會攜帶致病基因，我建議這位患者進行基因檢測。檢測結果發現她攜帶BRCA1的致病性突變。我正要給她的親屬進行家系驗證，在2018年1月傳來消息，她的表妹（舅舅家女兒）診斷了卵巢癌。經過對家庭成員的檢測，發現患者、患者母親、患者母親的弟弟（患者舅舅）和患者的表妹都攜帶了致病性突變的BRCA1基因。我感到非常惋惜和痛心！如果我們能夠早點進行全面的家系驗證，或許可以為患者的表妹提供一些警示和干預性措施。

說明：根據國外的指南，攜帶BRCA1的女性，最好在35-40歲之間接受卵巢和輸卵管切除以降低卵巢癌風險。其他致病基因也有相對應的風險，根據年齡也需要進行手術干預。

圖2.在婦科腫瘤裡面，哪些突變基因攜帶者需要接受預防性手術，以及在什麼年齡進行手術？

2.卵巢癌患者，55歲，2010年診斷卵巢癌，2018年診斷了乳腺癌。

就像前面說的原因，由於卵巢癌患者中20%或更多的人會攜帶致病基因，我建議患者進行了基因檢測，檢測結果發現是致病性的BRCA1突變。到了2018年4月，她診斷了晚期乳腺癌。這件發生在眼皮底下的事情讓我也覺得自己很失職。儘管每一個患者接受檢測後，我都會提供一份有關結果的說明，但很顯然我們還沒有把基因突變相關的風險講夠了、講重了，才會發生這樣的問題。

說明：大部分卵巢癌發病的基因，也是導致乳腺癌發病的基因，最出名的就是BRCA1和BRCA2。很多醫院和檢測公司，都會把乳腺癌和卵巢癌的致病基因一起檢測。攜帶BRCA1或BRCA2致病突變基因的女性，乳腺癌風險和卵巢癌風險會增加很多倍，因此一旦診斷，就非常強調針對乳腺癌和卵巢癌的管理。攜帶致病突變男性，前列腺癌風險顯著增加，胰腺癌和黑色素瘤風險也會增加，都需要去專業醫生那裡接受諮詢和相應的檢查。

圖3.BRCA1和BRCA2致病突變的乳腺癌和卵巢癌終身風險。這裡的終身，一般定義為70歲。

圖4.不同年齡階段BRCA1和BRCA2致病突變的乳腺癌和卵巢癌的累積風險。Breastcancer，乳腺癌。Ovarian cancer，卵巢癌。

3.卵巢癌患者的女兒，45歲，母親經過檢測發現攜帶BRCA2突變，女兒經過家系驗證發現也攜帶BRCA2突變。

這位卵巢癌患者的女兒在45歲時接受了預防性的腹腔鏡下輸卵管和卵巢切除，手術總計15分鐘。我們用非常精密的檢測方案對她的卵巢和輸卵管標本進行了檢測，未發現問題。

說明：攜帶致病突變的女性在接受預防性的卵巢輸卵管切除後，不能簡單地檢測病理標本，而是要進行非常精密的檢查。萬一有可疑的癌前病變甚至隱匿性癌症出現，後續要跟進處理。

圖5.北京協和醫院病理科和婦產科對攜帶致病突變女性的卵巢輸卵管標本進行精密解剖和病理分析。

4.乳腺癌患者的女兒，30歲，發現攜帶ATM致病突變基因。

由於ATM致病突變也會增加乳腺癌和卵巢癌風險，我建議她儘快完成生育，在50歲前後進行預防性的卵巢輸卵管切除。我還介紹她去乳腺外科門診，跟進乳腺癌的篩查和可能的預防。

說明：乳腺癌的篩查和預防有很多策略和方法，都需要正規的、規律的檢查，檢查需要從25歲開始，將體檢、超聲、鉬靶和核磁進行組合。對於攜帶致病突變基因的女性，還有藥物和手術干預可以降低乳腺癌風險。

5.內膜癌患者，40歲診斷內膜癌，47歲發現晚期結腸癌。

這位患者家庭中有3位結直腸癌患者，2位內膜癌患者。經過檢測，發現這位患者攜帶MSH2致病突變。

說明：有一種綜合征，叫做林奇綜合征（Lynch綜合征），與內膜癌、結直腸癌等十多種癌症風險有關，在內膜癌患者中佔據5%左右的比例。目前建議對於內膜癌和結直腸癌患者（不分男女）都進行相關的篩查和遺傳諮詢。很多Lynch綜合征的女性，內膜癌是首發病變，應該強化結直腸癌的篩查（每1-2年檢查一次），而不能按照普通人的篩查策略去檢測（50歲後每5年檢查一次）。

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