同濟大學杜建忠教授：抗菌肽類聚合物合成、自組裝及應用取得系列進展

抗菌肽（AMP）是一種高效抗菌劑，與傳統抗生素相比具有廣譜抑菌性、無耐藥性等優勢。抗菌肽類聚合物（AMP-PolymerConjugates）結合了抗菌肽的優異抗菌性能與聚合物的多功能性，並有效降低抗菌肽的細胞毒性，提高其體內穩定性。

近日，同濟大學材料學院高分子材料系杜建忠教授應邀在美國化學會期刊Biomacromolecules上發表了一篇關於抗菌肽類聚合物的前瞻性綜述，系統總結了抗菌肽類聚合物的合成、自組裝及生物醫學應用，並對該領域存在的問題和未來的研究方向進行了深度評述。

抗菌肽類聚合物的合成方法有鍵合法（coupling）和聚合法(polymerization)兩類，文中對這兩種方法進行了詳細的歸納和總結。之後，闡述了其廣譜抗菌性以及在傷口敷料、植入體塗層、組織工程上的應用，並總結了聚合物自組裝形成的囊泡、膠束、納米片等納米結構之後的優勢及其潛在應用。論文介紹了抗菌肽的抗菌機理，即抗菌肽好比一把利刃，可刺穿細胞膜，對多重耐葯菌也能產生顯著的抗菌作用。論文還探討了體內抗菌實驗中不同動物感染模型的建立方式及其優缺點。該前瞻性綜述對抗菌肽類聚合物領域的發展具有一定的指導意義，文章第一作者為杜建忠教授的博士生孫輝。

自從2013年杜建忠教授首次提出抗菌肽囊泡的概念以來，課題組在抗菌肽類聚合物的合成、自組裝及生物醫學應用方面取得了一系列原創研究成果。

當抗菌肽與聚合物相遇會碰撞出絢爛的火花

1、 抗菌肽膠束：集中「優勢兵力」消滅細菌

苯丙氨酸/賴氨酸的無規共聚物具有優異的抗菌性能，但是同時也具有細胞毒性較大、選擇性不高等缺點。將苯丙氨酸/賴氨酸與PLLA共聚以後，形成的兩親性共聚物可以自組裝形成抗菌肽膠束，其中抗菌肽鏈段的正電荷在膠束表面聚集，從而提高了局部電荷的密度，大大提升了抗菌肽膠束的抗菌性能，對於大腸桿菌與金黃色葡萄球菌的最低抑菌濃度（MIC）達到了17.7μg/mL。同時利用透射電子顯微鏡證實了其膜破壞抗菌機理，如下圖所示（Biomacromolecules2016, 17, 3922-3930）。

利用透射電鏡探究抗菌肽膠束的抗菌機理。圖A正常的大腸桿菌，圖B-D抗菌肽膠束破壞細胞膜，殺死大腸桿菌；圖E正常的金黃色葡萄球菌，圖F-H抗菌肽膠束與細菌膜作用，殺死金黃色葡萄球菌；圖I抗菌機理示意圖。

2、 抗菌肽囊泡：「武裝」的納米載體

將抗菌肽鏈段引入到聚合物囊泡的組裝單元中，可使囊泡「武裝」起來，不僅使囊泡本身具有優異抗菌性能，而且還可以遞送其他藥物。研究顯示，與抗菌肽本身相比，抗菌肽囊泡可以大幅提升抗菌性和選擇性，降低其細胞毒性，這種「披上抗菌衣」的囊泡可望在抗癲癇藥物輸送、抗癌藥物靶向遞送、骨修復等領域得到應用。相關論文：ACS Macro Lett.2013, 2, 1021-1025;Bioconjugate Chem.2015, 26, 725-734;Biomacromolecules2017, 18, 4154-4162;Chin. J. Polym. Sci.2016, 34, 44-51;Acta Polym. Sin.2018, (1), 119-128等。

將抗菌肽接枝到羧化殼聚糖上並組裝成為抗菌肽囊泡

將苯丙氨酸/賴氨酸無規共聚物與PCL連接形成兩親性共聚物，自組裝形成抗菌肽囊泡，並且可以在囊泡的表面修飾腫瘤靶向分子，在抗菌的同時靶向抗癌。該抗菌肽囊泡可以在蛋白酶的作用下完全降解。

圖A包載抗癌藥阿黴素的抗菌肽囊泡與圖B阿黴素對於腫瘤細胞的抑制效果

利用逐步聚合的方式，將六亞甲基二異氰酸酯與賴氨酸反應合成了嚴格交替的仿多肽。研究表明這種類仿多肽的抗菌性能可以媲美天然抗菌肽，對於大腸桿菌與金黃色葡萄球菌的MIC達到了8.0μg/mL。

仿多肽對於大腸桿菌圖A與金黃色葡萄球菌B的抗菌效果

在自組裝形成仿多肽囊泡以後，依然保持了優異的抗菌效果。通過透射電鏡確定了仿多肽與抗菌肽囊泡「接觸插入成孔破膜」的抗菌機理。

仿多肽囊泡的抗菌機理，圖A，C正常的大腸桿菌與金黃色葡萄球菌；圖B，D仿多肽囊泡殺死大腸桿菌與金黃色葡萄球菌。

仿多肽囊泡可以在空腔中高效包載生長因子BMP2，在殺菌的過程中，同時釋放出生長因子，有效促進骨修復，並且能夠促進新骨生長。值得一提的是，囊泡分解後形成的抗菌殘片雖然不能繼續發揮保護、遞送生長因子的功能，但仍具有優異的抗菌性能，達到抗菌消炎與促進骨修復的雙重功能。

包載生長因子的仿多肽囊泡促進骨修復。圖A，D生長因子，4周與6周；圖B，E生長因子+仿多肽囊泡，4周與6周；圖C，F對比組，4周與6周。

3、 抗菌肽納米片：「多點接觸」殺滅細菌

將苯丙氨酸/賴氨酸無規共聚物接枝到超支化聚合物上，通過自組裝形成抗菌納米片。納米片表面的電位只有+6.1 mV，但是具有優異的抗菌性能，對於大腸桿菌與金黃色葡萄球菌的MIC達到16μg/mL。一般而言，抗菌肽或者納米組裝體表面的正電荷密度對於抗菌性能有決定性的影響，具有如此低的正電荷密度與優異的抗菌性能是相悖的。通過透射電鏡確定了該抗菌納米片「包裹貫穿」的抗菌機理，由於抗菌納米片比細菌大很多，可以與細菌細胞膜進行多點接觸，因此增加了接觸面積，提高了抗菌性能。

圖A，B正常大腸桿菌與金黃色葡萄球菌；圖C，D抗菌納米片與大腸桿菌與金黃色葡萄球菌進行多點接觸殺死細菌；圖E，F細菌與納米片接觸的彩色放大圖。

杜建忠研究團隊介紹

杜建忠教授自2010年起任同濟大學東方學者特聘教授，上海千人計劃專家，上海特聘專家，同濟大學材料學院教授委員會副主任、秘書長，高分子材料系系主任，英國皇家化學會會士（FRSC）。團隊目前有在讀博士生11名，在讀碩士生7名，圍繞大分子自組裝，在均聚物自組裝、抗菌肽囊泡、癌症診療與糖尿病治療等研究領域形成了獨具特色的研究成果。近五年來，獲15項關於高分子囊泡的中國發明專利（授權），以通訊作者在Chem. Soc. Rev., Prog. Polym. Sci., J. Am. Chem. Soc., Adv. Mater., ACSNano, ACS Macro Lett, Macromolecules, Biomacromolecules, Biomaterials等期刊發表學術論文50餘篇（唯一通訊作者論文42篇），其中IF > 5的論文34篇，研究成果被C&EN等媒體報道，美國化學會發布新聞，「以糖治糖」思想被美國Science News for Students改編成青少年科普文章。

文獻鏈接：

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.biomac.8b00208

課題組網站：

來源：高分子科學前沿

聲明：凡本平台註明「來源：XXX」的文/圖等稿件，本平台轉載出於傳遞更多信息及方便產業探討之目的，並不意味著本平台贊同其觀點或證實其內容的真實性，文章內容僅供參考。

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！