上皮內瘤變，異性增生與早期胃癌

胃癌是世界，特別是東亞地區最常見的癌症之一。在世界上最常致死的癌症中，胃癌居第2位。我國是胃癌高發區，發病率約佔全球的42％。在我國，胃癌發生率在癌症發生率中居第2位，我國因胃癌死亡人數占因惡性腫瘤死亡總人數的14.33％，居第3位，僅次於肺癌和肝癌。

目前為止，胃癌最好的防控手段仍然是早期診斷，早期治療。近年來， 隨著內鏡黏膜下剝離術（ESD）和內鏡黏膜切除術（EMR）的進步，胃癌患者的生存率明顯提高。日本及歐洲的統計顯示，早期胃癌患者病灶切除術後5年生存率超過80％。另一方面，大多數早期胃癌患者如不進行治療，會在數月或數年內發展為進展期胃癌。

我國早期胃癌檢出率處在較低水平，多家醫院的統計結果顯示，我國早期胃癌檢出率小於10％，而日本早期胃癌檢出率則高達40％ ～60％。

我國早期胃癌檢出率低的原因有很多，如健康檢查中胃鏡檢查未普及、內鏡醫師經驗不足等，但我國胃黏膜活檢的病理診斷中存在的偏差和問題，無疑是非常重要的原因之一。

胃上皮內瘤變（gastricintraepithelial neoplasia）或胃黏膜上皮異型增生（dysplasia）是胃癌的癌前病變。我們擬對胃上皮內瘤變的定義、分級、診斷分類以及日本與西方病理醫師對該病變診斷的差異予以闡述，並對目前我國病理醫師在胃鏡活檢標本診斷中存在的問題進行討論。

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胃上皮內瘤變的定義、分類及分級

上皮內瘤變是一個用於描述「細胞或結構發生改變的一系列疾病」的術語，它被認為反映了潛在的分子生物學異常，此種分子生物學的異常可導致上皮內瘤變進展為浸潤癌。然而分子生物學的改變不總是表現為細胞及結構的不典型增生。上皮內瘤變包含形態上有不典型增生的疾病，如炎症性腸病相關的不典型增生；或無不典型增生的疾病，如結直腸廣基鋸齒狀腺瘤。

傳統意義上講異型增生（dysplasia）被定義為在組織學有明確的腫瘤性改變，但沒有組織浸潤證據的一類病變。這一術語與上皮內瘤變的區別在於異型增生指的是具有形態學上的腫瘤特徵的病變。而對於胃黏膜病變，上皮內瘤變和異型增生具有相同的意義。

胃上皮內瘤變指具有細胞和結構異型性的明確的上皮腫瘤性增生，但沒有明確浸潤生長證據的病變。2010年出版的第4版WHO消化系統腫瘤分類中將胃上皮內瘤變分為低級別上皮內瘤變和高級別上皮內瘤變，並給出了胃黏膜活檢時診斷胃上皮內瘤變的分類。

在實際胃黏膜活檢病理診斷中，可使用下述3種分類：

非上皮內瘤變、無法確定是否為上皮內瘤變、明確的上皮內瘤變。

1.非上皮內瘤變：

包括炎性改變、腸上皮化生、再生上皮、增生性息肉、胃底腺息肉、胃黏膜糜爛、潰瘍等。

2.無法確定是否為上皮內瘤變：

這一分類用於不能區分病變是腫瘤性或非腫瘤性的標本，尤其是存在炎性改變背景的小活檢標本。它是一個實用的解決方案，並非一個最終診斷，這類病變可以通過深切標本或重新進行胃鏡活檢做出最後診斷。

3.明確的上皮內瘤變：

包括低級別上皮內瘤變和高級別上皮內瘤變。低級別上皮內瘤變，形態學上表現為輕度的結構紊亂，輕至中度細胞不典型性，細胞核變長、保持原有極性、位於基底部，有絲分裂為輕至中度。如病變呈息肉狀，又叫低級別腺瘤。高級別上皮內瘤變，形態學上表現為腫瘤細胞常為立方狀，而不是柱狀，核質比增高，有明顯的嗜雙色性核仁，多而顯著的結構紊亂及大量有絲分裂。重要的是細胞核上升至管腔側且極性消失。如為息肉樣病變，也叫作高級別腺瘤。

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日本與歐美國家對胃上皮內瘤變的診斷差異

一直以來，日本和歐美國家的病理醫師在胃上皮內瘤變及早期胃癌的病理診斷標準上存在爭議。西方病理醫師認為，腫瘤細胞突破上皮基底膜，浸潤至黏膜固有層才是診斷惡性的前提，而局限在上皮基底膜內的異型增生，即使為高級別胃上皮內瘤變，也不診斷為癌。這一診斷標準的背景是：

（1）黏膜內癌較少發生淋巴結轉移；

（2）可避免臨床上的過度治療；

（3）浸潤是癌的唯一客觀證據；

（4）可避免複雜的組織學解釋。

然而，這一標準也存在缺陷：

（1）癌的確診並不依賴於組織學改變，而是依據腫瘤存在的位置；

（2）活檢組織診斷癌是困難的；

（3）臨床醫師可能低估上皮內瘤變的危險性；

（4）這一原則阻礙病理醫師對黏膜內癌和高級別上皮內瘤變的鑒別的努力；

（5）最重要的是，這一原則常使活檢標本與手術切除標本的病理診斷結果不一致。臨床醫師低估胃上皮內瘤變的危險性，會影響臨床治療方案的選擇和對患者預後的評估。高級別胃上皮內瘤變的患者中有60％～81％的人在幾個月到3年的隨訪中進展為胃癌。明確的浸潤是西方病理醫師診斷胃癌的準則。然而，在臨床實踐中，依據這種準則，病理醫師在活檢標本中診斷癌是極其困難的，因為常常無法判定病變是否存在浸潤。

另一方面，日本病理醫師診斷癌的標準是根據細胞和組織結構異型性的程度，而不依據腫瘤的位置和浸潤的深度。

「非浸潤性癌」這一術語用於反映那些具有「癌」的細胞形態和/或結構異型性的病變，而不考慮其是否具有黏膜固有層的浸潤。因此，被西方病理醫師診斷為高級別上皮內瘤變的病例，常被日本病理醫師診斷為非浸潤性黏膜內癌。更為重要的是日本病理醫師依據這一標準做出的診斷與ESD或手術切除標本的病理診斷結果有較好的一致性，即部分被日本病理醫師在胃黏膜活檢時診斷為癌的病例，手術或ESD標本證實為早期胃癌或進展期癌。

這可能也就解釋了為何相比於其他國家，日本早期胃癌檢出率較高。8名分別來自日本、北美和歐洲的胃腸道病理專家對35例胃黏膜活檢或內鏡黏膜切除術的標本進行診斷。結果顯示，西方病理學家診斷為低級別腺瘤/不典型增生的7例中，有4例被日本學者診斷為癌，1例為疑癌，僅2例為腺瘤。西方病理學家診斷為高級別腺瘤/不典型增生的12例中，日本病理學家將其中11例診斷為癌，1例診斷為可疑癌。大多數西方病理學家診斷為高級別腺瘤/不典型增生伴可疑癌的6例中，日本病理學家全部診斷為癌。值得注意的是，日本病理醫師在活檢時的診斷與手術切除後的病理診斷有很高的一致性。在手術切除後被日本及西方病理醫師均診斷為癌的病例，在活檢時就已經被日本病理醫師診斷為癌。

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結構異型是診斷分化型胃癌的重要證據

研究及臨床實踐證實一些病理形態學的改變可有助於在胃黏膜活檢病理診斷中區別高級別上皮內瘤變和癌。腺管結構異常在診斷分化型胃癌時非常重要，如存在無限延長、成角或流產樣的腺管等特殊的腺管形態及出現腺管的異常融合等。正常胃腺體排列規則，分支呈倒Y型。而分化型腺癌，腺體可呈W、H、X 及正Y型融合。

依據結構異型診斷癌可有以下優點：

（1）結構異型從來沒有發現於正常黏膜；

（2）可於低倍視野被觀察到；

（3）比細胞異型性（核異型）更加客觀；

（4）是低度細胞異型性高分化腺癌的有力診斷線索。Takahashi和Iwama發現胃高分化腺癌腺管彼此融合是腺癌早期浸潤性生長的一種方式。

此外，腺管中壞死碎片的存在也可能成為診斷胃癌的依據之一。

Watanabe等研究結果提示，在活檢標本中，相比胃黏膜上皮內瘤變，腺腔內的壞死碎片更多的存在於癌中。在活檢標本中，存在腺腔內壞死碎片的非浸潤性胃上皮內瘤變的患者，經手術切除後最終被證實為原位癌或浸潤性癌。總之結構異型性、腺腔內壞死物等是診斷分化型胃癌的客觀標準之一。

為減少日本與西方之間的差異，一些新的分級方法產生，比如Vienna分類和Padova分類。但這兩種分類方法均未被廣泛使用。

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我國胃黏膜活檢病理診斷現狀及討論

我國多數病理醫師一直以來遵循WHO或西方的標準進行胃黏膜活檢病理診斷，即只有看到浸潤才能診斷為癌，而實際診斷中常常很難觀察到明確的浸潤；加之我國目前的醫療環境使得常常出現活檢病理診斷過於保守，以致活檢與手術病理診斷結果不一致的現象，如胃黏膜活檢病理診斷為上皮內瘤變，甚至是低級別上皮內瘤變的病例，手術切除後病變被證實為早期癌或進展期癌。在胃黏膜活檢病理診斷中，低分化和未分化癌較分化型胃癌更易診斷，結構異型是分化型胃癌的有力診斷線索。而我國病理醫師普遍對結構異型性認識不足以及判斷不準確，我們認為這也許是導致我國早期胃癌檢出率低及胃癌致死率高的原因之一。

因此，應加強病理醫師對胃黏膜活檢和病理診斷的培訓，提高對結構異型的認識及判斷水平。

此外，我國病理醫師與臨床醫師之間缺少交流，導致病理醫師對患者的信息掌握不夠全面，臨床醫師對病理報告理解不足。同時，病理醫師與內鏡醫師、外科醫師應定期舉行病例討論會（這在國外非常普遍），總結經驗教訓，共同提高診斷及治療水平。

我國是胃癌高發國家，且胃癌的病死率居高不下。與我們鄰近的日本、韓國相比，在早期胃癌檢出率上我們還存在明顯的差距。在胃黏膜活檢病理診斷中，僅靠目前WHO的診斷標準很難提高我國早期胃癌的診斷率。此外，值得注意的是日本的診斷標準正逐漸為西方所接受。我國亟需包括病理醫師在內的多學科醫師就胃黏膜活檢診斷及分類達成某種共識。

來源：胃腸病

作者：華傑

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