最新報道：ALK和ROS1突變肺癌的複雜耐葯機制

如果是ALK或ROS1陽性基因突變的非小細胞肺癌，往往可以使用靶向藥物如克唑替尼，進行相應的治療。但是往往一段時間之後，腫瘤會演變出新的耐葯機制。

《臨床腫瘤研究》的一篇文獻報道了科羅拉多大學癌症研究中心一項研究，即ALK或ROS1陽性肺癌患者的耐葯機制究竟是什麼。

研究者對7名ROS1陽性和35名ALK陽性的肺癌患者樣本進行了檢測，這些患者都對靶向治療產生了耐葯，部分患者使用了兩種以上的靶向藥物（如克唑替尼、色瑞替尼、艾樂替尼、AP26113）。使用的檢測方式是二代基因檢測技術，檢測了48個基因，基因的數目並不是很多。

耐葯的原因是多樣的，而不是局限在一種佔主流的耐葯機制。有部分耐葯的原因與最初導致腫瘤發生的機制類似，涉及到一些特定激酶基因的激活，值得欣慰的是，這些激酶突變是最容易檢測到的。

如上圖所示，有的耐葯突變是ALK或ROS1本身激酶結構域突變，還有的突變情況是拷貝數擴增，另外還有是可能激活了其他的信號通路，當然還有的情況是找不到耐葯的原因。下圖是ALK基因的激酶結構域的常見突變位點。

一名ROS1陽性突變的肺癌患者，使用克唑替尼後耐葯，CT影像學檢查發現病灶增大。在開始使用色瑞替尼之後的31天，再次CT掃描發現一些疾病部位得到了緩解（下圖為不同時期的CT掃描）。

一名ALK陽性基因突變的肺癌患者，患者通過RT-PCR這種技術驗證了EML4和ALK之間的融合突變。患者首先使用的是色瑞替尼，耐葯後活檢穿刺組織並進行基因檢測，發現了ALK基因F1174C基因突變，這個突變對艾樂替尼治療敏感，患者在每天兩次，一次600毫克艾樂替尼治療之後11周，病灶顯著縮小（下圖為不同時期的CT掃描）。

總結一下本篇研究：

對於使用靶向藥物治療的患者，進行重複活檢腫瘤組織，可以指導後續的治療選擇。

本篇研究在23例（65%）ALK融合突變肺癌患者，和2例（28%）ROS1融合突變肺癌患者發現了潛在的耐葯原因。這裡需要注意，不是100%，沒有絕對100%的情況。

33%的ALK突變患者，14%的ROS1突變患者耐葯突變發生在激酶結構區，這提示還有其它的耐葯機制。

接受一種以上ALK靶向藥物治療的患者，其激酶結構區域突變和拷貝數擴增導致的耐葯比例較高，佔比67%和40%。

ROS1基因的31號內含子存在重複序列，而這裡是ROS1基因經常發生斷裂，並與其它基因發生融合的地方，使用基於捕獲雜交測序的二代基因檢測技術，可能無法檢測出該位點發生的ROS1融合突變（註：目前市面上絕大多數的二代基因檢測技術，是基於雜交捕獲建庫測序的）。

ALK基因最常見的激酶結構域突變是L1196M和F1174X，另外發現兩個突變同時存在的情況。

L2026M基因突變是ROS1的守門基因突變，該突變會對克唑替尼耐葯，但是對色瑞替尼治療敏感。如果是L1951R突變，則患者對克唑替尼和色瑞替尼都是耐葯的。

另外，通過適當的檢查，明確耐葯原因，可以使用其它的靶向藥物來緩解和延緩耐葯。

通過檢測血液樣本中癌症釋放的DNA來發現。研究人員表示ctDNA分析可能是監測腫瘤演化的一種合適策略，可以與組織活檢搭配使用。當然ALK和ROS1突變患者的血液基因檢測也容易出現假陰性報告，這可能是這兩種突變類型的困難和複雜，困難之處有下面兩點：

血液循環中腫瘤細胞釋放的DNA含量有限，而且往往是動態的。因此目前市面上的基於捕獲建庫測序技術，因為捕獲效率原因，檢測血液樣本的靈敏度不是特別高。

使用靈敏度最高的數字PCR，只能檢測明確的已知位點，但是我們看到ALK和ROS1的耐葯位點不是固定的，而且非常複雜。因此最恰當的方式是將所有基因都測通。

基於上面兩點困難，一個可能的有效策略是使用基於環化建庫的單分子測序，不經過捕獲建庫測序這一步的損失，但是又能對ALK或ROS1基因的整個序列進行測序。尤其是ALK和ROS1突變的患者，藥物比較昂貴，建議患者盡量使用更為靈敏的分子檢測來看看耐葯原因。

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