里程碑式研究：瀰漫性大B細胞淋巴瘤分類邁出更精準一步

瀰漫性大B細胞淋巴瘤是最常見的淋巴瘤類型，按照世界衛生組織分類可以分為三種類型，但即使同一類型中的患者也會有療效及預後的差異。最近發表於《新英格蘭醫學雜誌》上的一項研究對該腫瘤進行了進一步的遺傳學分類，被專業人士評為 「里程碑」式的研究。【腫瘤資訊】對該研究及Medscape網站刊發的點評進行編譯整理，並邀請中山大學腫瘤防治中心的李志銘教授對其臨床意義進行評價。

瀰漫性大B細胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）具有表型及遺傳學上的異質性。按照世界衛生組織（WHO）分類，根據其細胞來源將其分為生髮中心來源B細胞樣（germinal-center B-cell-like，GCB）、活化B細胞樣（activated B-cell-like，ABC）及未能確定細胞來源三種類型，而不同類型DLBCL對化療及靶向治療的反應也有所不同。最近美國的部分科學家聯合加拿大、德國部分科學家對DLBCL做了進一步研究，根據已知的DLBCL遺傳學改變，對其做了進一步的遺傳學分類，並試圖根據腫瘤遺傳學改變找出新的治療方向。

研究細節

該研究共納入574例DLBCL的活檢病例，並通過外顯子測序及轉錄組測序、基於晶元技術的DNA拷貝數分析、有針對性的擴增子測序等方法對372個基因進行了分析，希望檢出有重現性異常的基因。根據該研究設計的方案，研究作者確定出DLBCL四個主要遺傳學亞型，並分別將其命名為：MCD型（同時出現MYD88L265P、CD79B的突變）、BN2型（具有BCL6融合與NOTCH2突變）、N1型（具有NOTCH1突變）、EZB型（具有EHZ2突變及BCL2易位）。這四種亞型之間的遺傳學標記不同，且對免疫治療及化療的反應也有所不同：BN2型及EZB型療效較好，而MCD型和N1型預後較差。遺傳學通路分析表明MCD型和BN2型DLBCL與「慢性活化型」B細胞受體信號通路有關，而該通路與療效欠佳有關。

該文也對新提出的分型與原來三分類之間的關係進行了探討，詳見圖1、圖2。

圖1 新分類方案中，原來三分類方案病例的分布比例

圖2 原來三分類方案中，新分類方案病例的分布比例

由上述圖表也可以解釋為什麼三分類時某一分類內患者的預後會不一致；同時新分類還解釋了患者對傳統化療方案如R-CHOP治療效果有所差異的原因，詳見圖3-5。

圖3 ABC組患者新分類下的無進展生存數據分析

圖4 ABC組患者新分類下的總生存數據分析

圖5 GCB組患者新分類下的總生存數據分析

專家點評

國外專家點評

該研究結果已於2018年4月發表於著名的《新英格蘭醫學雜誌》，美國專業醫學搜索引擎網站Medscape也刊發了針對該研究的新聞報道，並引用羅斯威爾公園綜合癌症中心Torka博士的評論，將其稱之為「里程碑」式的研究。美國國家癌症研究所（National Cancer Institute，NCI）Sharpless博士在一份聲明中說道，「該研究結果集過去20年NCI及其他科研機構之大成，進一步加強了DNA突變及基因表達對淋巴瘤生物學行為和預後影響方面的認識。這一分子分類將在DLBCL患者的預後預測、治療方案方面發揮重要作用，並指引未來的研究方向。」

該研究的帶頭人、NCI癌症研究中心的Staut博士表示，「我們追求的目標是DLBCL精準治療！因此，近期將進行臨床試驗，探討上述DLBCL亞型對某些研究藥物的效果如何；也將進一步了解上述不同亞型對化療及靶向治療的具體效果。我們期待，提出的這一分類可以幫床醫師選擇最佳的治療方案。」

俄亥俄州立大學綜合腫瘤中心的Christian博士表示，該研究為「探索DLBCL錯綜複雜生物學行為中的重大進步！該研究結果有望使DLBCL的治療更具個體化，比如可以篩選出高危患者，整合更具可靠的靶向藥物。」

美國羅斯威爾公園綜合癌症中心的Torka博士將該研究稱之為「里程碑式的研究」。另外，她還具體說明了該研究將如何影響臨床診療決策，「比如，對於MCD型DLBCL的老年患者，目前這組患者對常規化療方案如R-CHOP的療效較差，而根據該研究，如果該患者存在MYD88L265P突變，可考慮將其納入相關臨床試驗中，如伊布替尼（ibrutinib），而非繼續使用傳統方案。」

另外，Torka博士還指出，下一步的關鍵是將該研究中所用的科研手段轉化為可供臨床實際應用的簡單化方案。

李志銘教授團隊點評

李志銘

教授

中山大學腫瘤防治中心內科主任醫師，博士生導師

中國抗癌協會淋巴瘤專業委員會青年委員會副主任委員

中國醫師協會腫瘤醫師分會青年委員會副主任委員

中國抗癌協會淋巴瘤專業委員會委員

廣東省抗癌協會靶向與個體化治療專業委員會副主任委員

廣東省抗癌協會化療專業委員會常委

中山大學腫瘤防治中心內科淋巴瘤病區區長

中山大學腫瘤防治中心的高天曉博士及李志銘教授點評如下：

在精準醫療的時代，對於疾病的分類要求更為細緻及具有針對性。2000年Alizadeh等人首次對於DLBCL的基因表達譜進行研究將其分類為生髮中心B細胞（GCB）及活化B細胞（ABC）兩種亞型，後續Rosenwald對其進行補充加入了「未能確定細胞來源的第三種類型」，開啟了對DLBCL治療的新思路。這三類分型具有各自獨特的生物學特性，對於指導臨床預後有著重要意義。然而研究也發現，這三大類亞型各自本身依舊存在異質性，同種亞型的預後還存在著差異。於是提出了這樣的分類是否不足夠精準，是否能找到對於臨床更具有指導意義的分型方式的新問題。

2018年4月11日在線發表於新英格蘭醫學雜誌（NEJM）的一項新研究將瀰漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）四基因亞型：BN2型（基於BCL6融合和Notch2基因突變）、EZB型（基於EZH2基因突變和Bcl2易位）、MCD型（基於MYD88 L265P突變，CD79B共生）和N1型（基於NOTCH1突變）。BN2型和EZB型患者的治療反應良好，而MCD型和N1型療效不佳。5年總生存率可介於26%至68%之間，各亞型差異顯著。通過與傳統的分型對比可以發現，該分型對於預後的判斷更為準確和具體化，有利於臨床篩選對於化療不敏感的高危患者，並有望根據具體基因學改變選擇靶向藥物儘早進行干預，進一步改善患者預後。這項研究的數據將通過NCI的基因組數據共享，以備將來研究之用。

然而，目前仍需對於此分型開展臨床試驗證明該分型對於臨床指導是否準確有效，市場使用的傳統藥物和新型靶向藥物是否能通過該分型得到可靠具有指導意義的預後數據。降低操作難度、成本、時間，將本研究中使用的高級測序技術轉化為一個更簡單的平台，以便將其應用於臨床實踐也是必須解決的問題。我們期待該研究的未來發展能夠為DLBCL的治療帶來更精準的指引。

來源：轉自「腫瘤資訊」

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