科學家發現治療非酒精性脂肪肝合併胰島素抵抗的新靶點

4月10日，國際學術期刊Hepatology在線發表了中國科學院上海營養與健康研究院李於研究組的最新研究成果：Hepatic CREBZF Couples Insulin to Lipogenesis by Inhibiting Insig activity and Contributes to Hepatic Steatosis in Diet-Induced Insulin-Resistant Mice，該研究發現了一種新型轉錄因子——CREBZF，並證明該轉錄因子在肝臟中能夠感應細胞外胰島素信號，通過抑制下游的內質網錨定蛋白Insig表達，從而使胰島素髮揮促進肝臟脂質合成的功能，解釋了肝臟中為什麼會發生選擇性胰島素抵抗的科學問題。

胰島素作為一種生長因子，在生長發育、血糖維持、能量及代謝平衡中發揮著重要作用，尤其在肝臟，胰島素可促進其糖原及脂質合成，抑製糖異生水平，幫助機體將食物中吸收的糖和脂類快速儲存起來，維持原有的物質及能量穩態。而隨著生活方式的改變，肥胖的出現使得機體的各器官出現胰島素抵抗，而肝臟的情況更為複雜，即會發生選擇性抵抗。一方面胰島素無法有效促進糖原合成，抑製糖異生，快速降糖；另一方面，其促進肝內脂質合成的作用只增不減，進而引發非酒精性脂肪肝，加劇機體的代謝失衡。而至今，研究人員仍無法對肝臟的選擇性胰島素抵抗提出明確的分子機制加以解釋。

帶著這一科學問題，李於組博士研究生張菲菲等人篩選了肥胖小鼠的肝臟內差異表達基因，他們發現一種新型的ATF/CREB家族的轉錄因子CREBZF在肥胖小鼠肝臟中顯著上調，更讓人興奮的是，向體外培養的細胞處理胰島素後，該轉錄因子能感應到胰島素的信號，信使RNA水平發生顯著提高，經翻譯後的蛋白又通過與另一轉錄因子ATF4直接相互作用形成異源二聚體，發揮對Insig-2a的轉錄抑制活性進而介導了胰島素誘導的肝臟脂質從頭合成過程。為了進一步研究該基因在生理和病理條件下的重要調控功能，他們構建了CREBZF肝臟組織特異性敲除小鼠模型，並發現在飢餓再進食條件下，CREBZF缺失引起Insig-2a和Insig-1表達增加，從而抑制了胰島素對肝臟脂質合成水平的促進作用。此外，在高脂高蔗糖飲食誘導的肥胖小鼠模型中，他們同樣發現CREBZF在肝臟中的缺失能有效緩解肥胖引發的肝臟脂質沉積。更有意思的是，在飲食誘導的肥胖小鼠和遺傳性肥胖小鼠（ob/ob小鼠）肝臟中CREBZF表達均顯著增加，同時在非酒精性脂肪肝病人肝臟中CREBZF水平也顯著上調，這些結果揭示了CREBZF在進食後或胰島素抵抗狀態下調節肝臟脂質合成過程中的作用和機制。

非酒精性脂肪肝與2型糖尿病、肥胖以及心血管疾病等代謝性紊亂疾病的發生髮展密切相關，預防與治療非酒精性脂肪肝迫在眉睫。該研究闡明了肝細胞通過CREBZF感應營養和激素信號，從而調節肝臟脂質代謝的分子機理；同時深入探討了CREBZF/ATF4-Insig信號通路紊亂在非酒精性脂肪肝的病理髮生髮展過程中所起的重要作用，為治療非酒精性脂肪性肝並和胰島素抵抗等代謝性疾病開拓新的治療策略。

李於長期從事非酒精性脂肪性肝病和2型糖尿病研究。前期一系列研究中，發現新型內分泌激素FGF21的上游營養感應機制，揭示通過肝臟組織調控胰島素敏感性和血糖平衡的分子機理（Gong Q, et al, Hepatology, 2016, Li Y, et al, Gastroenterology,2014）；闡明了AMPK調控SREBP磷酸化，及其對肝臟脂質代謝和動脈粥樣硬化的分子調控機理（Li Y, et al, Cell Metabolism, 2011）。

該研究得到香港大學教授徐愛民、復旦大學附屬中山醫院教授高鑫、中科院上海營養與健康研究院研究員林旭、深圳大學教授張焱、美國路易斯維爾大學教授譚毅、浙江大學教授孟卓賢以及中科院巴斯德研究所研究員龍鋼的支持和幫助。該課題得到國家科技部重點研發計劃、國家自然科學基金委和中科院科研基金的支持。

當機體發生肥胖或營養過剩時，肝臟脂質合成水平提高，進而造成脂質沉積，與此同時CREBZF活性也發生相應增加。飢餓再進食後，肝細胞中CREBZF被胰島素信號激活，抑制Insig-2a轉錄，使SREBP-1剪切入核，促進脂質從頭合成；當感應到過剩營養和激素信號時，CREBZF同樣會被激活，進而與轉錄因子ATF4形成異源二聚體，通過識別保守啟動子序列C/EBP-ATF實現對Insig-2a的轉錄抑制作用，增強肝臟脂質積累。因此，當肝臟發生選擇性胰島素抵抗時，CREBZF的過度激活可能是造成肝臟脂質合成仍能持續進行的重要原因。

肝臟中CREBZF對Insig的轉錄調控模型：治療肝臟脂代謝紊亂與脂質沉積的潛在作用方式

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