第一次徹底清除腦腫瘤，《Nature》子刊帶來癌症免疫療法新驚喜！

斯坦福大學醫學院的一項研究表明，人體工程免疫細胞可以在小鼠模型中清除一種致命性小兒腦腫瘤。

這一研究成果公布在4月16日的Nature Medicine雜誌上，這是第一次在腫瘤小鼠中根除瀰漫性橋腦膠質瘤（DIPG）。

DIPG是一種無法進行手術的小兒腦腫瘤，每年都會造成許多學齡兒童的痛苦，這種疾病中位生存時間僅為10個月，無法治癒。最新研究發現在大腦中植入人體DIPG的小鼠中，通過嵌合抗原受體T細胞（CAR-T細胞）的免疫細胞治療能夠消除腫瘤，只留下非常少的殘餘癌細胞。

文章通訊作者，斯坦福大學神經病學助理教授，醫學博士Michelle Monje說：「這一結果令人驚喜。我們靜脈注射了CAR-T細胞，發現這些細胞能清除腫瘤，這比我們預想的要好得多。」

研究人員通過免疫染色檢測治療後小鼠大腦，發現與接受對照處理的小鼠大腦中數萬個癌細胞相比，經治療的小鼠平均只剩下幾十個癌細胞。

不過一些小鼠也出現了危險的腦腫脹，這是由於工程細胞引發的免疫反應副作用，因此研究人員補充道，要進入人體臨床實驗還需要更加謹慎。

「陽光下的犯罪」

在這項研究中，研究人員篩選了DIPG腫瘤培養物的表面分子，這些分子可以作為CAR-T細胞的靶點。具體來說，比如在人體的CAR-T療法中，首先移除患者自身的免疫細胞，工程改造讓其攻擊癌細胞表面抗原，然後送回患者體內，在那裡它們能靶向癌細胞。細胞表面抗原就是從細胞伸出的大分子，能幫助免疫系統確定細胞是無害的還是有害的。

Monje研究小組發現了一種糖分子：GD2，GD2在80％的病例中會在DIPG腫瘤表面上富集。研究小組發現，過量的糖表達是由相同的突變引起的，這種突變：H3K27M突變導致大多數DIPG腫瘤的生長。

幾十年前，科學家們就發現GD2在一些癌症形式中含量非常高，但是在這種腫瘤上的發現GD2，令人驚訝，Mackall說，「這就像是陽光下的犯罪，我們一直都不知曉。」

之後，研究人員設計了一種攻擊GD2糖的CAR-T細胞，CAR-T細胞能殺死攜帶H3K27M突變的DIPG細胞。如果培養細胞通過遺傳修飾停止表達GD2，那麼CAR-T細胞就不再有效。不同分子靶點的其他CAR-T細胞也不殺死DIPG癌細胞。

研究人員接下來檢測了帶有人體DIPG腫瘤小鼠中的GD2 CAR-T細胞。

腫瘤建立後7-8周，每隻小鼠接受一次靜脈注射GD2 CAR-T細胞，以及對照治療——注射與不同靶標反應的CAR-T細胞。研究人員發現，細胞能夠穿過血腦屏障。在接受GD2 CAR-T細胞的小鼠中，14天後檢測不到DIPG腫瘤，而接受對照治療的小鼠沒有出現腫瘤消退。50天後，將小鼠安樂死並檢查它們的大腦。研究人員發現用GD2 CAR-T細胞處理的小鼠只剩下幾十個癌細胞，而每隻對照小鼠體內還有數萬個癌細胞。在GD2 CAR-T處理的小鼠中，殘餘癌細胞不表達GD2，表明這些剩餘細胞不易受免疫療法影響，因此可能會出現癌症複發。

丘腦腫瘤不適用

兒童脊髓和丘腦的膠質瘤中也有H3K27M突變，並且研究人員發現也類似地表達非常高水平的GD2。研究人員為此也嘗試了將GD2 CAR-T療法用於植入人體脊髓和丘腦腫瘤各自解剖位置的小鼠。

結果發現，GD2 CAR-T細胞能有效清除脊髓腫瘤。但是一些具有丘腦腫瘤的小鼠死於CAR-T治療。研究人員認為，由免疫細胞產生的炎症反應會引起腦部腫脹，這在丘腦深處特別存在風險。

「雖然這種策略對於治療選擇很少的疾病非常有前途的，但還是要牢記位於不穩定的神經解剖部位的腫瘤，無法承受很多腫脹，這一點非常重要。通過免疫系統有效清除腫瘤，但炎症會導致腫脹，這是一種危險的情況，」 Monje說。

目前，該研究團隊計劃將CAR-T治療用於人體臨床試驗，但還是要儘可能減少參與者的風險。

原文標題

Potent antitumor efficacy of anti-GD2 CAR T cells in H3-K27M+ diffuse midline gliomas

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！