小鼠實驗表明，新近開發出的分子可提高抗癌免疫性

研究背景

此前的研究表明，外來脂肪分子α-半乳糖苷神經醯胺（α-GalCer）是具有抗癌應答的NKT細胞的有效激活劑，使其成為潛在的用於治療癌症的細胞靶向免疫療法。

許多研究已經發現合成的α-GalCer或其變體在小鼠模型中通過NKT細胞可誘導抗癌免疫應答。 但是，迄今為止，這些化合物在人類癌症患者中顯示出的效果有限。

最近的一項小鼠研究顯示，已知分子的新版本在激活人類的促炎和抗腫瘤反應方面非常有效。這些發現以及研究中使用的技術可能有助於開發出更有效的治療方法以阻止癌症擴散。

該研究：α-半乳糖苷神經醯胺的雙重修飾協同促進人恆定型自然殺傷T細胞（iNKT）的激活並激發抗腫瘤免疫 （Dual Modifications of α-Galactosylceramide Synergize to Promote Activation of Human Invariant Natural Killer T Cells and Stimulate Anti-tumor Immunity），發表於Cell Chemical Biology.

自然殺傷T細胞（NKT）是T細胞的一種亞型，它監察身體是否存在應激和異常細胞，在許多免疫反應中發揮重要的調節作用，也包括抗腫瘤反應在內。NKT細胞可以直接攻擊癌細胞，也可以通過募集和激活其他免疫細胞。 NKT細胞的免疫應答可通過識別外來脂肪分子而被激活。眾所周知，NKT細胞以其快速產生大量細胞因子 ——信號分子是免疫系統細胞之間通信所必需的。 它們可以產生調節性、促炎性和抗炎性細胞因子。

研究人員認為，人類令人失望的結果是因為目前的化合物可激活NKT細胞產生不同類型的細胞因子，但這些因子的效應相互衝突 —— 例如，促炎細胞因子和抗炎細胞因子，導致無效且不可預測的免疫應答。

一個國際研究小組現在開發了一種改進的α-GalCer化合物，稱為AH10-7，其誘導產生一組特定的促炎細胞因子， 被稱為Th1細胞因子，激活抗腫瘤免疫應答。

為了實現這個目標，研究人員在α-GalCer分子中進行了兩種化學改變，增加了分子的穩定性，提高了NKT細胞的識別能力，並誘導了特異性的抗腫瘤反應。

「該領域的目標之一是識別誘導iNKT細胞產生更多偏倚或選擇性反應的化合物，並且我們能夠在AH10-7中整合這些功能，」Amy Howell博士，該研究的首席研究員和康涅狄格大學的化學教授在新聞稿中說。

研究人員測試了AH10-7在NKT細胞系和黑色素瘤小鼠中的有效性，包括部分「人源化」的小鼠模型，該模型已經過基因修飾以複製人類NKT細胞的反應。

AH10-7被發現可有效抑制黑色素瘤細胞在正常和「人源化」小鼠中的生長和擴散，這表明「設計該化合物時使用的結構修飾的配對可能是開發人類治劑的有望途徑」 該團隊寫道。

研究人員使用先進的結構和三維計算機模擬分析來更好地理解AH10-7中存在的兩種化學修飾在分子水平上的影響。 這種方法有助於開發新的甚至更有效的NKT細胞活化劑化合物。

研究者說

「我們正在提供協議，以便其他科學家可以理性地設計相關分子，從iNKT細胞引發期望的反應，」康涅狄格大學量子和分子力學專家，該研究的作者之一José Gascón博士說。

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